華領(lǐng)醫藥("公司"，香港聯(lián)交所主板股份代號：2552.HK)今日宣布，國際頂級醫學(xué)刊物《自然-醫學(xué)》（Nature Medicine）雜志同時(shí)在線(xiàn)發(fā)表了兩篇公司全球首 創(chuàng )糖尿病新藥葡萄糖激酶激活劑（GKA）多格列艾?。╠orzagliatin）的III期注冊臨床研究結果的同行評議論文。兩篇論文分別詳細展示和描述了多格列艾汀單藥（SEED研究）用于治療新診斷未用藥2型糖尿病患者，以及多格列艾汀聯(lián)合****（DAWN研究）用于治療****足量治療失效2型糖尿病患者的臨床療效和安全特征。

       葡萄糖激酶激活劑的III期臨床研究成果首次發(fā)表在《自然-醫學(xué)》雜志，代表中國大型注冊臨床研究成果開(kāi)始走上國際舞臺。多格列艾汀是全球首次完成2型糖尿病III期注冊臨床研究的GKA類(lèi)原創(chuàng )新藥，由中國研究者領(lǐng)導開(kāi)發(fā)。兩篇論文也是《自然-醫學(xué)》雜志首次發(fā)表由中國研究者作為第一作者和通訊作者撰寫(xiě)的新機制糖尿病首 創(chuàng )新藥。兩項研究均表明，在對兩類(lèi)2型糖尿病患者的治療過(guò)程中，通過(guò)修復葡萄糖激酶（GK）的傳感器功能缺陷，多格列艾汀能夠持續、有效降低2型糖尿?。═2D）患者的糖化血紅蛋白，顯著(zhù)降低餐后兩小時(shí)血糖，在無(wú)低血糖條件下血糖達標率高，具有良好的安全性和耐受性，持續改善β細胞功能和降低胰島素抵抗。

       多格列艾汀是華領(lǐng)醫藥歷時(shí)10年自主研發(fā)的以GK為靶點(diǎn)用于治療2型糖尿病的全球首 創(chuàng )口服新藥。GK在維持人體血糖穩態(tài)過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)核心作用，作為葡萄糖傳感器感知人體血糖變化，及時(shí)刺激控糖器官分泌胰島素、GLP-1或胰高糖素，有效調控人體血糖水平，將血糖控制在穩態(tài)范圍之內（4-6.5 mmol/L的葡萄糖區間）。葡萄糖敏感性受損，主要表現為胰島β細胞的葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）功能受損，餐后血糖升高，血糖波動(dòng)增大，是T2D的源頭病因。多格列艾汀作用于胰 腺、肝 臟、腸道等血糖調控器官的葡萄糖激酶，通過(guò)修復T2D患者的GK功能，修復人體對血糖水平變化的敏感性，改善胰島素早相分泌和β細胞功能，降低血糖波動(dòng)，重塑血糖穩態(tài)，控制和延緩2型糖尿病的進(jìn)展，實(shí)現糖尿病停藥緩解。華領(lǐng)醫藥已經(jīng)先后發(fā)表了10多篇基礎研究和臨床研究結果方面的論文，不斷闡明"修復傳感、重塑穩態(tài)、從源頭治療糖尿病"的科學(xué)概念，《自然-醫學(xué)》雜志發(fā)表的III期研究成果正是對此創(chuàng )新概念的臨床驗證。2021年3月，華領(lǐng)醫藥向國家藥品監督管理局（NMPA）遞交了多格列艾汀用于治療T2D的新藥上市申請，并于4月獲得受理。目前，多格列艾汀處于審核沖刺階段，華領(lǐng)醫藥正在積極配合NMPA的工作，爭取盡快獲得該藥的新藥上市批準。

       《自然-醫學(xué)》是《自然》（Nature）旗下專(zhuān)注生物醫學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)期刊，重點(diǎn)關(guān)注"展示新穎疾病過(guò)程的機理，有直接證據的生理相關(guān)的研究結果"的原創(chuàng )論文。近年來(lái)開(kāi)始專(zhuān)注發(fā)表大型臨床研究論文，《自然-醫學(xué)》的影響因子持續上升，近2年影響因子為53.44，超過(guò)《自然》雜志，躋身國際醫學(xué)雜志前五位之列，其中包括傳統四大醫學(xué)雜志（《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）、《柳葉刀》（Lancet）、《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（JAMA）和《英國醫學(xué)期刊》（BMJ）。2009年葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky 在《自然綜述-藥物發(fā)現》雜志首次報告葡萄糖激酶激活劑的研發(fā)進(jìn)展，GKA相關(guān)的理論研究和藥物研發(fā)成果受到國際學(xué)術(shù)界和臨床醫學(xué)界的廣泛重視，多格列艾汀的II期臨床研究結果曾發(fā)表在高級醫學(xué)期刊《柳葉刀-糖尿病與內分泌》雜志上，引起國際社會(huì )普遍關(guān)注。從2014年起，華領(lǐng)醫藥及其臨床專(zhuān)家每年都會(huì )在世界上最大、最重要的糖尿病會(huì )議 -- 美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）科學(xué)年會(huì )展示多格列艾汀的基礎和臨床研究結果，《自然-醫學(xué)》編輯正是通過(guò)ADA科學(xué)年會(huì )關(guān)注到多格列艾汀的創(chuàng )新性和突破性，并主動(dòng)向華領(lǐng)醫藥提出約稿。此次發(fā)表的兩篇文章分別呈現了多格列艾汀SEED研究和DAWN研究?jì)身桰II期臨床研究的結果。

       SEED研究（播種研究）為多格列艾汀單藥研究，是在新診斷未用藥的T2D患者中進(jìn)行的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期注冊臨床研究，在463名T2D患者中開(kāi)展。前24周為隨機、雙盲、安慰劑對照治療期，用以評估試驗的主要療效和安全性終點(diǎn)，后28周為多格列艾汀開(kāi)放治療期，用以持續觀(guān)察和評估多格列艾汀的安全性。SEED研究由中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )主任委員、南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院內分泌代謝病醫學(xué)中心主任朱大龍教授領(lǐng)銜研究。研究結果表明，多格列艾汀可以有效降低新診斷未用藥T2D患者的血糖，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性。SEED研究的主要結論包括：

       療效顯著(zhù)并長(cháng)期持續：

       ·24周糖化血紅蛋白相對基線(xiàn)降低1.07%，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組(p<0.001)

       ·24周糖化血紅蛋白達標率為42.5%，顯著(zhù)高于安慰劑組(p<0.001)

       ·顯著(zhù)改善β細胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加3.28

       ·24周餐后2小時(shí)血糖值相對安慰劑組明顯降低2.33mmol/L

       ·24周空腹血糖值相對安慰劑組明顯降低0.33mmol/L

       ·52周糖化血紅蛋白仍保持持續穩定

       耐受性和安全性良好：

       ·24周內低血糖(<3mmol/L)發(fā)生率<1%，無(wú)嚴重低血糖事件

       ·52周內低血糖(<3mmol/L)發(fā)生率<1%，無(wú)嚴重低血糖事件

       ·52周內無(wú)藥物相關(guān)的嚴重不良事件

       DAWN研究（黎明研究）為在****足量治療失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀聯(lián)合****治療的隨機、雙盲、安慰劑對照III期注冊臨床研究，在767例患者中開(kāi)展。前24周為隨機雙盲、安慰劑對照治療期，用以評估試驗的主要療效和安全性終點(diǎn)；后28周為多格列艾汀開(kāi)放治療期，用以持續觀(guān)察和評估多格列艾汀的安全性。DAWN研究由前中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )主任委員、現任亞洲糖尿病學(xué)會(huì )副主席、中日友好醫院楊文英教授領(lǐng)銜研究。研究結果表明，對于單用****無(wú)法有效控制血糖的T2D患者，聯(lián)合多格列艾汀可以有效降低血糖，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性，DAWN研究的主要結論包括：

       療效顯著(zhù)并長(cháng)期持續：

       ·24周糖化血紅蛋白相對基線(xiàn)降低1.02%，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組(p<0.0001)

       ·24周糖化血紅蛋白達標率44.4%, 顯著(zhù)高于安慰劑組10.7%(p<0.0001)

       ·顯著(zhù)改善β細胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加2.43

       ·24周餐后2小時(shí)血糖值相對安慰劑組明顯降低2.48mmol/L

       ·24周空腹血糖值相對安慰劑組明顯降低0.38mmol/L

       ·52周糖化血紅蛋白仍保持持續穩定

       耐受性和安全性良好：

       ·24周內低血糖（<3mmol/L）發(fā)生率<1%，無(wú)嚴重低血糖事件

       ·52周內低血糖（<3mmol/L）發(fā)生率<1%，無(wú)嚴重低血糖事件

       ·52周無(wú)藥物相關(guān)的嚴重不良事件

       SEED研究論文第一作者朱大龍教授表示："多格列艾汀的研究者團隊和華領(lǐng)醫藥的開(kāi)發(fā)團隊始終以患者的臨床需求為中心，堅持嚴謹的科學(xué)態(tài)度，共同實(shí)現了這款全球首 創(chuàng )新藥的成功開(kāi)發(fā)。兩項III期臨床研究結果在《自然-醫學(xué)》雜志的發(fā)表，再次證明了國際學(xué)術(shù)界對中國新藥開(kāi)發(fā)能力的認可與肯定。作為一個(gè)臨床研究者，我感到非常驕傲，也對中國創(chuàng )新藥發(fā)展的未來(lái)充滿(mǎn)了信心。在臨床試驗中，多格列艾汀展現出了長(cháng)期穩定的療效和良好的安全性與耐受性，同時(shí)，在與SGLT-2抑制劑和DPP-4抑制劑等聯(lián)合用藥試驗中也顯示出明顯增效作用。我非常期待多格列艾汀能夠早日成為中國的2型糖尿病患者新的治療方案。"

       研究論文共同通訊作者、復旦大學(xué)附屬中山醫院內分泌科主任李小英教授表示："《自然-醫學(xué)》是具有高影響因子的頂級期刊，多格列艾汀的臨床研究設計始終遵循著(zhù)國際化跨國公司的標準，正是源于所有研究者和開(kāi)發(fā)者的高標準、高質(zhì)量的態(tài)度，才創(chuàng )造出了具有高價(jià)值的突破性藥物。對此，我感到非常自豪和激動(dòng)。2型糖尿病是威脅人類(lèi)健康的重要疾病，作為臨床醫生，參與到多格列艾汀的臨床研發(fā)工作，讓我們有機會(huì )重新審視人體葡萄糖穩態(tài)的調控機制，從而更好地理解2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程與特點(diǎn)。"

       DAWN研究論文第一作者楊文英教授表示："我感到非常振奮和快樂(lè )。多格列艾汀的II期臨床研究結果曾登上《柳葉刀-糖尿病與內分泌》，III期臨床研究結果又登上《自然-醫學(xué)》，這樣的成就完全可以比肩由跨國藥企開(kāi)發(fā)的糖尿病重磅全球首 創(chuàng )新藥。這是對中國創(chuàng )新藥的極大肯定，是對華領(lǐng)醫藥和陳力博士10年辛勤耕耘的最大回贈，也是我們作為臨床研究者最值得回憶的一段經(jīng)歷，有幸遇到這么好的拓荒者，期待多格列艾汀早日上市。"

       華領(lǐng)醫藥首席醫學(xué)官、藥品開(kāi)發(fā)部高級副總裁、多格列艾汀臨床開(kāi)發(fā)負責人張怡博士表示："SEED和DAWN兩項臨床研究結果在《自然-醫學(xué)》上的發(fā)表，充分展示了中國臨床研究者的科研能力和華領(lǐng)醫藥作為中國生物醫藥公司的創(chuàng )新研發(fā)實(shí)力。多格列艾汀III期臨床研究是GKA類(lèi)藥物在全球范圍首次完成的確證性臨床研究，也是首 個(gè)以中國臨床團隊為主導，以中國受試者為研究對象完成的全球首 創(chuàng )糖尿病新藥臨床研究。非常感謝所有臨床研究者的不懈努力和辛勤付出，未來(lái)，華領(lǐng)醫藥有信心攜手各臨床領(lǐng)域的合作伙伴，在2型糖尿病和整個(gè)代謝病領(lǐng)域不斷取得新的突破。"

       華領(lǐng)醫藥創(chuàng )始人、CEO、首席科學(xué)官、兩篇論文的通訊作者陳力博士表示："我們非常高興與Jennifer Sargent 主編合作，將多格列艾汀的臨床研究成果發(fā)表在《自然-醫學(xué)》雜志上，這說(shuō)明了國際醫學(xué)界對GK機理和GKA藥物的高度關(guān)注和重視。1968年，葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky教授發(fā)現了GK在葡萄糖刺激胰島素分泌中的核心作用，并提出葡萄糖激酶是糖尿病基因和葡萄糖傳感器，積極推進(jìn)葡萄糖激酶激活劑的藥物研發(fā)，經(jīng)歷了眾多藥物研發(fā)困難和失敗。50多年后，我非常欣慰地看到，經(jīng)過(guò)10年艱苦卓絕的努力，華領(lǐng)醫藥研發(fā)團隊和中國臨床專(zhuān)家攻堅克難，大大提高了對葡萄糖激酶在血糖穩態(tài)調控和糖尿病治療中的作用機理的認識，建立了全 球 領(lǐng) 先的糖尿病治療的科學(xué)概念，并成功地將其轉化為突破性新藥多格列艾汀的研發(fā)成果。近期發(fā)布的SEED治療跟進(jìn)DREAM研究（逐夢(mèng)研究）結果，進(jìn)一步闡明多格列艾汀能夠從源頭上治療糖尿病，實(shí)現糖尿病無(wú)藥緩解的重大科學(xué)進(jìn)展。華領(lǐng)醫藥正在積極配合NMPA的審批工作，希望能夠盡快讓這一創(chuàng )新藥物造福廣大中國2型糖尿病患者。"

       SEED研究設計

       播種研究是一項在未接受過(guò)糖尿病藥物治療的新診斷2型糖尿病患者中展開(kāi)的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期注冊臨床研究，共納入463位受試者。整個(gè)研究歷時(shí)53周，包括52周治療和后續1周安全性隨訪(fǎng)，前24周為隨機雙盲、安慰劑對照的療效和安全性研究，受試者以2：1比例入組，隨機接受一天兩次口服75mg多格列艾汀或安慰劑治療。后28周為開(kāi)放性藥物治療的藥物安全性研究，所有受試者均接受一天兩次口服75mg多格列艾汀進(jìn)行治療。該研究由中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )主任委員、南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院內分泌科代謝病醫學(xué)中心主任朱大龍教授領(lǐng)銜，在中國40家臨床中心開(kāi)展。（臨床研究登記注冊號：NCT03173391）

       DAWN研究設計

       黎明研究是一項在****足量治療失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀聯(lián)合****治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期注冊臨床研究，共納入767位受試者。在前24周雙盲治療期內，受試者每天服用1500mg****（格華止?）作為基礎治療，并以1:1的比例隨機接受每日兩次75mg多格列艾汀或安慰劑治療。后28周為開(kāi)放治療期，所有受試者均接受每日兩次75mg多格列艾汀及1500mg****（格華止?）治療。該研究由前中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )主任委員、現任亞洲糖尿病學(xué)會(huì )副主席、中日友好醫院楊文英教授領(lǐng)銜，在中國72家臨床中心進(jìn)行。（臨床研究登記注冊號：NCT03141073）

       關(guān)于多格列艾汀

       多格列艾汀(dorzagliatin)是一款在研的全球首 創(chuàng )胰 腺-肝 臟雙作用的葡萄糖激酶激活劑，旨在通過(guò)恢復2型糖尿病患者的血糖穩態(tài)來(lái)控制糖尿病漸進(jìn)性退變性疾病發(fā)展。通過(guò)修復葡萄糖激酶的葡萄糖傳感器功能的缺陷，多格列艾汀具有恢復2型糖尿病患者受損的胰島素和GLP-1分泌的潛力，有望作為該疾病源頭治療的基石藥物。目前，公司已經(jīng)完成多格列艾汀單藥治療和與****聯(lián)合用藥的兩項III期注冊臨床研究，以及與DPP-4抑制劑西格列汀和SGLT-2抑制劑恩格列凈的聯(lián)合用藥機制協(xié)同性研究。在一項由研究者發(fā)起的名為DREAM的研究中，在不服用任何降糖藥物的情況下，研究期內，受試者52周糖尿病緩解率為65.2%。公司已獲得由上海市藥品監督管理局頒發(fā)的多格列艾汀《藥品生產(chǎn)許可證》，并已獲得國家藥品監督管理局的新藥上市申請受理，以早日實(shí)現多格列艾汀的"全球首 創(chuàng )，中國首發(fā)"，造福廣大糖尿病患者。