生長(cháng)分化因子15 (growth differentiation factor 15，GDF15)是從活化的巨噬細胞系克隆中鑒定并發(fā)現的，在巨噬細胞中作為自分泌調節分子起作用，為一種內分泌激素，是轉化生長(cháng)因子β (transforming growth factor β, TGFβ) 超家族成員。GDF15 分子根據被發(fā)現時(shí)的組織來(lái)源或功能被賦予不同的名稱(chēng)：巨噬細胞抑制因子-1（MIC-1）、胎盤(pán)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（PLAB）、胎盤(pán)轉化生長(cháng)因子-β（PTGF-β）、非甾體抗炎藥激活基因-1（NAG-1）、前列腺衍生長(cháng)因子（PDF）等。

       GDF15主要參與器官生長(cháng)、分化、發(fā)育及細胞修復。在生理條件下，GDF15在除胎盤(pán)以外的其他組織中表達均較低，而在炎癥或外傷應激等病理情況下，如存在TGF β、白細胞介素-1β (interleukin 1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α) 等多種刺激因素時(shí)，GDF15表達上調。IL-1β 或衣霉素刺激的內質(zhì)網(wǎng)應激可誘導肝細胞中 GDF15的表達，非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 中肝 臟GDF15的表達與IL-1β含量和脂肪變性嚴重程度直接相關(guān)，GDF15可作為一種炎癥標志物或應激反應蛋白。大量研究表明，GDF15 水平升高與心血管疾病如心肌肥大、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、內皮功能障礙，以及肥胖癥、糖尿病、癌癥、惡液質(zhì)等有關(guān)，已被證實(shí)是上述疾病診斷、進(jìn)展或預后的新型生物標志物，GDF15作為肥胖、糖尿病、腫瘤、非酒精性脂肪性肝病、缺血性疾病等的生物標志物已成為新藥研發(fā)的新靶點(diǎn)。

       GDF15靶點(diǎn)在疾病中的應用

       1、GDF15與肥胖以及代謝相關(guān)疾病

       GDF15 分子能夠控制食物攝入和能量代謝，這推動(dòng)了靶向GDF15對病理狀態(tài)下的營(yíng)養過(guò)剩（肥胖）和營(yíng)養不良（厭食/惡病質(zhì)）潛在功能的研究。GDNF 家族 α 樣受體（GFRAL）是一種定位于極后區神經(jīng)元、GDF15介導的厭食癥所必需的受體，該配體-受體關(guān)系已經(jīng)勾勒出一種控制能量穩態(tài)的新型通路。雖然與控制食物攝入的其他內分泌因子具有一些相同特征，但GDF15 依然具有獨特性，如GDF15/GFRAL的調節有利于在許多條件下增加和維持其廣泛的組織表達水平；與短暫的餐后厭食信號不同，餐后GDF15水平不會(huì )增加。

       GDF15 兼具食欲抑制調節及增加外周能量消耗的雙重作用，在預防和治療肥胖癥中發(fā)揮重要作用。GDF15 的發(fā)現為抗肥胖治療開(kāi)啟了新思路，研究表明，晚期癌癥患者的厭食癥與 TGFβ 通路有關(guān)，由MIC-1 調節攝食中樞所介導，給予全身性 MIC-1 的正常小鼠和過(guò)表達 MIC-1 的轉基因小鼠表現出吞咽不足和體重減輕。此外，作為抗糖尿病藥物的明星分子，****的抗肥胖作用也被證實(shí)與GDF15 有關(guān)，它可提高血清GDF15水平，通過(guò)限制腦干來(lái)減少食物攝入并降低體重，且與降低血糖無(wú)關(guān)。GDF15 被證實(shí)是血糖異常服用****患者的生物標志物，其濃度反映了****的劑量。另外，服用****的2型糖尿病患者的血清GDF15升高也與體重減輕有關(guān)。因此，基于大腦 GDF15-GFRAL-RET受體信號轉導復合物來(lái)研發(fā)治療肥胖癥及癌癥引起惡病質(zhì)的藥物成為可能。除了抑制食物攝入的中樞作用以外，GDF15也通過(guò)促產(chǎn)熱、減少脂肪生成等外周作用發(fā)揮抗肥胖作用。在寒冷暴露以及腎上腺素刺激時(shí)，棕色脂肪和米色脂肪可釋放 GDF15，靶向巨噬細胞，介導局部炎癥途徑下調，發(fā)揮產(chǎn)熱效應，由此認為 GDF15可能是一種棕色脂肪細胞因子。

       2、GDF15與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）

       研究發(fā)現肝 臟多余的脂質(zhì)蓄積以及內質(zhì)網(wǎng)應激可能會(huì )加劇小鼠肝 臟中GDF15的表達，在非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)動(dòng)物模型的肝 臟和患有NASH的人類(lèi)受試者中，GDF15表達增加。肝 臟Gdf15 基因敲除小鼠的 NASH 表型加劇，如脂肪變性加重、炎癥、纖維化、肝損傷和代謝惡化。而Gdf15轉基因小鼠或肝 GDF15 異位表達則增強高脂飼料喂養小鼠肝 臟的脂肪酸β-氧化作用，減少肝 臟脂質(zhì)蓄積從而減緩NAFLD和NASH的進(jìn)展和代謝惡化。

       GDF15可作為 NAFLD中晚期纖維化的新型生物標志物，在 NAFLD患者中，GDF15水平最高的四分位數與晚期纖維化的風(fēng)險顯著(zhù)相關(guān)。GDF15 處理的LX-2細胞中，可通過(guò)Smad2和Smad3磷酸化導致α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和膠原蛋白I的表達增強。另一方面，代謝炎癥和體重減輕的改善降低了肝 GDF15的表達，因此肝GDF15可能起到控制NAFLD能量平衡的負反饋作用。

       3、GDF15與癌癥

       GDF15是癌癥診斷、疾病進(jìn)展與預后的生物標志物，其在多種實(shí)體瘤癌癥類(lèi)型中水平升高，是胰 腺癌、腸癌、卵巢癌、前列腺癌、原發(fā)性肝癌和肺癌的診斷生物標志物，且與多種癌癥的疾病進(jìn)展、預后及總生存期之間均存在相關(guān)性，包括結直腸癌、胃癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、尿路上皮/腎細胞癌、卵巢癌、乳腺癌等，而與血液系統腫瘤無(wú)相關(guān)性。

       GDF15 還可作為預測化療藥治療效果和耐藥反應的生物標志物。研究表明，對鉑類(lèi)一線(xiàn)化療藥(卡鉑或順鉑) 耐藥的上皮性卵巢癌患者血清中的GDF15明顯高于化療敏感性患者，且高表達的GDF15患者具有較短的無(wú)進(jìn)展生存期。此外，GDF15水平在原發(fā)性肝癌的診斷及化療效果評價(jià)中也發(fā)揮著(zhù)重要作用。GDF-15 作為免疫檢查點(diǎn)，是癌癥免疫療法的新靶標。腫瘤細胞逃避免疫監視是癌癥的標志，基于前述GDF15可作為炎癥標志物，可預期GDF15會(huì )影響腫瘤的免疫力。神經(jīng)膠質(zhì)瘤衍生的 GDF15 耗竭會(huì )增強小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞對同源自然殺傷細胞和脾細胞的敏感性，導致致瘤性降低和T細胞浸潤增加，改善免疫反應并延長(cháng)生存期。因此，內源性GDF15有助于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖和免疫逃逸。樹(shù)突狀細胞(dendritic cells, DC) 在抗原特異性免疫反應的起始階段起著(zhù)關(guān)鍵作用。研究表明，GDF15是DC 成熟和發(fā)揮功能的有效抑制劑，可能通過(guò)抑制 DC 成熟過(guò)程中表面突起的形成，促進(jìn)TGFβ1分泌，抑制T細胞刺激和細胞** T 淋巴細胞活化，從而抑制腫瘤特異性的免疫反應，促進(jìn)腫瘤細胞的免疫逃逸。GDF15 作為癌癥診斷、預后以及化療耐藥的較明確生物標志物，同時(shí)作為免疫檢查點(diǎn)，是癌癥免疫療法的新靶標，為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新思路。

       4、GDF15與心血管疾病

       GDF15參與多種心血管疾病的發(fā)生，其水平升高與心肌肥大、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、內皮功能障礙等相關(guān)。當心肌缺血再灌注損傷時(shí)，心肌細胞、巨噬細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞和脂肪細胞的應激可誘導 GDF15 表達增加。內皮功能障礙是心血管疾病發(fā)展的第一步，GDF15在內皮功能障礙期間和心血管疾病中均增加。研究表明，衰老的內皮細胞集落形成細胞產(chǎn)生的GDF15可能以旁分泌方式作用于非衰老細胞，通過(guò)限制血管應激相關(guān)的內皮功能障礙，在血管功能失調中發(fā)揮有益作用。因此，就目前研究結果，GDF15 被認為是一種新的心源性細胞因子，不過(guò)其在心血管病中的作用以及其作為治療心血管疾病治療藥物研發(fā)靶點(diǎn)仍需更多實(shí)驗數據加以佐證。

       GDF15是一種多效蛋白，在多種復雜疾病中發(fā)揮重要作用，已成為疾病診斷、進(jìn)展或預后的新型生物標志物和全新治療靶標。目前，以 GDF15 為治療靶點(diǎn)的相關(guān)藥物研發(fā)的適應癥涉及肥胖、糖尿病、腫瘤以及厭食癥等不同治療領(lǐng)域，分別處于臨床前或I期臨床試驗等不同階段。對于其確切的厭食及免疫檢查點(diǎn)作用，利用其激活作用開(kāi)發(fā)了抗肥胖藥物，如 GDF15類(lèi)似物、GFRAL受體激動(dòng)劑等；利用其拮抗作用開(kāi)發(fā)了厭食綜合征以及抗腫瘤藥物，如 GDF15單克隆抗體、GFRAL拮抗劑單克隆抗體等。

       參考文獻：

       [1]鄭蕾,馮英明,宋揚,李紅,聶娜,蘇海川.人生長(cháng)分化因子15單克隆抗體制備、鑒定及藥用價(jià)值初探[J].現代生物醫學(xué)進(jìn)展,2015,15(24):4601-4604.DOI:10.13241/j.cnki.pmb.2015.24.001.

       [2]徐傳洋,王昭維,何磊,逄志駿,朱一超,李維娜,李正民.肥胖及代謝相關(guān)疾病治療新靶點(diǎn)GDF15/GFRAL信號通路的研究進(jìn)展[J].中國醫藥導報,2019,16(18):25-29.

       [3]強昊,孫明霞,王洪建,朱婷婷,吉騰飛.新靶點(diǎn)GDF15的作用機制及其相關(guān)藥物研發(fā)現狀[J].藥學(xué)學(xué)報,2021,56(10):2728-2734.DOI:10.16438/j.0513-4870.2021-0675.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品及功能性食品的開(kāi)發(fā)與研究。