2022年7月3日，百濟神州自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物——替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期食管鱗癌一線(xiàn)治療的全球3期臨床試驗（RATIONALE 306研究）數據解讀會(huì )在線(xiàn)上舉行。該研究顯示：患者中位總生存期（OS）達到17.2個(gè)月，這是PD-1單抗用于晚期食管鱗癌一線(xiàn)3期研究的最高值。RATIONALE 306研究全球leading PI，解放軍總醫院第五醫學(xué)中心主任、博士生導師徐建明教授及數位食管鱗癌領(lǐng)域權威專(zhuān)家共同參與本次會(huì )議。本次研究主要結果在2022年6月30日的ESMO-WCGI大會(huì )上發(fā)布。徐建明教授表示本次試驗是繼RATIONALE 302研究之后，替雷利珠單抗給全球食管癌治療領(lǐng)域帶來(lái)的又一次突破，替雷利珠聯(lián)合化療有望成為食管鱗癌的一線(xiàn)標準治療方案，改變全球食管癌治療格局。

       解讀會(huì )上，專(zhuān)家還探討了我國食管鱗癌診療現狀及前沿發(fā)展，分享了食管鱗癌免疫治療臨床實(shí)踐的最新進(jìn)展，以期推動(dòng)本土創(chuàng )新醫藥成果早日惠及患者，提升我國食管癌的整體防治水平。

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       免疫治療新突破

       為食管癌患者帶來(lái)更多選擇

       食管癌是消化道領(lǐng)域最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中國作為全球食管癌發(fā)病風(fēng)險最高的地區之一，每年食管癌新發(fā)病例數約占全球的53.7%，死亡病例數約占全球的55.7%【1】。東西方食管癌存在較大差異，歐美國家食管癌主要原因是肥胖和超重，以腺癌為主，而中國的食管癌主要發(fā)病因素與生活習慣有關(guān)，比如喜進(jìn)食燙食或含硝酸鹽的腌制食物等，以鱗癌為主。食管鱗癌可累及食管全長(cháng)各處，比西方世界高發(fā)的食管腺癌治療難度更大；而且由于許多患者確診時(shí)已處于疾病晚期，食管鱗癌的總體預后較差，疾病管理極具挑戰性，存在大量未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       “化療藥物對于食管癌患者的生存期延長(cháng)非常有限。RATIONALE 306 正是在這樣迫切的需求下開(kāi)展的。”遼寧省腫瘤醫院張敬東教授表示，“RATIONALE 306研究結果證實(shí)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療療效與安全性俱佳，既給患者帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的生存獲益，又保障了患者的生活質(zhì)量，為一線(xiàn)食管鱗癌患者提供更有效且安全的免疫聯(lián)合化療的治療選擇。”

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       數據亮眼

       刷新最長(cháng)生存記錄

       RATIONALE 306研究針對食管鱗癌一線(xiàn)治療，納入亞洲、歐洲、北美及澳洲等地區共162家中心，入組649例患者。目前研究已達到終點(diǎn)，替雷利珠單抗數據優(yōu)勢顯著(zhù)，中位總生存期（OS）達到17.2個(gè)月，達PD-1單抗一線(xiàn)三期研究最高值，而對照組單純化療的中位OS僅有10.6個(gè)月——相較之下，替雷利珠單抗延長(cháng)OS 6.6個(gè)月，降低死亡風(fēng)險達到34%（HR=0.66）。

       替雷利珠單抗顯示全球全人群生存獲益。亞組分析中，對于PD-L1 綜合陽(yáng)性評分（CPS）≥10%的人群，兩組患者的OS分別為16.6個(gè)月和10個(gè)月；而對于PD-L1 CPS

       RATIONALE306研究結果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）分別為7.3個(gè)月和5.6個(gè)月，延長(cháng)1.7個(gè)月，聯(lián)合替雷利珠單抗降低了38%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險；替雷利珠單抗聯(lián)合化療的客觀(guān)緩解率（ORR）達到63.5% ，對比化療實(shí)現了21.2%的提升。安全性結果良好，兩組之間最常見(jiàn)的藥物不良事件發(fā)生率相似。

       浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬邵逸夫醫院潘宏銘教授表示：“RATIONALE 306的研究結果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療刷新最長(cháng)生存記錄，顯著(zhù)降低死亡風(fēng)險，且不限PD-L1表達，實(shí)現全人群獲益。該結果為全球食管鱗癌一線(xiàn)治療提供了高級別循證依據，有望改寫(xiě)全球食管鱗癌一線(xiàn)治療的指南。”

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       全球入組、包容設計

       旨在惠及更多患者

       RATIONALE 306研究是一項全球多中心的研究，由中國研究者牽頭，入組的649例患者中57%來(lái)自中國大陸，25%來(lái)自歐美，18%來(lái)自日韓等國家和地區。這一患者分布符合食管鱗癌的發(fā)病特點(diǎn)，對于理解免疫治療針對全球食管鱗癌的診療價(jià)值、分析免疫治療用于不同地區人群的療效優(yōu)勢，具有重大意義。

       “為尊重各個(gè)國家和地區的傳統化療習慣，RATIONALE 306研究在啟動(dòng)之初得到了中國、美國和歐洲的多個(gè)監管機構的專(zhuān)業(yè)建議，廣泛納入全球食管鱗癌患者，為做出具有全球代表性的研究成果提供循證基石?；赗ATIONALE 306研究結果，替雷利珠聯(lián)合化療有望成為食管鱗癌的一線(xiàn)標準治療，改變晚期食管鱗癌的一線(xiàn)治療格局，為全球食管鱗癌患者帶來(lái)全新的治療選擇。“徐建明教授表示，”期待未來(lái)有更多像RATIONALE 306研究這樣的國際水準臨床研究出現，這需要創(chuàng )新藥企和臨床專(zhuān)家不斷加強合作，整體提升我國抗癌新藥的自主研發(fā)水平，推動(dòng)我國腫瘤治療水平與全球接軌，為全球的患者帶去更多希望。”

       江蘇省人民醫院束永前教授分享了306研究的設計優(yōu)勢：“RATIONALE 306研究充分考慮了不同國家和地區臨床實(shí)踐差異，幾乎納入全球所有推薦的化療方案，包括順鉑/奧沙利鉑+5-FU、順鉑/奧沙利鉑+卡培他濱、順鉑/奧沙利鉑+紫杉醇，具有高度全球臨床實(shí)踐普適性；而其他一線(xiàn)免疫治療臨床研究的化療方案多為單一化療方案。RATIONALE 306研究證明了不同化療方案聯(lián)合替雷利珠單抗都可以獲得同樣優(yōu)異的療效，對于全球臨床醫生優(yōu)化治療方案具有重要意義。”

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       全線(xiàn)布局

       釋放更多治療潛力

       替雷利珠單抗在ESCC領(lǐng)域全線(xiàn)布局臨床研究，覆蓋圍術(shù)期到晚期后線(xiàn)，通過(guò)高質(zhì)量的臨床研究推動(dòng)其在不同階段食管癌患者中的應用。替雷利珠單抗目前已在晚期食管鱗癌的二線(xiàn)以及一線(xiàn)治療中獲得積極數據，同時(shí)在局部晚期、早期食管癌領(lǐng)域中開(kāi)始布局。在可手術(shù)切除的局部晚期食管鱗癌中，TD-NICE研究在去年ESMO IO大會(huì )上公布數據，結果提示替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于新輔助治療的pCR率高達50%。對于不可切除的局部晚期食管鱗癌，RATIONALE 311研究旨在評估替雷利珠單抗聯(lián)合根治性放化療的療效與安全性。針對可手術(shù)切除的局部晚期食管鱗癌患者，探索新輔助策略的RATIONALE 213研究以及替雷利珠單抗用于術(shù)后輔助治療獲益的AIRES研究也在進(jìn)行中。

       廣東省中山大學(xué)附屬第六醫院鄧艷紅教授評價(jià)：“替雷利珠單抗的一系列研究可以覆蓋大部分食管鱗癌患者，幫助患者全方位獲益，也讓我們看到了替雷利珠單抗在食管癌領(lǐng)域深耕的決心。RATIONALE 306研究證實(shí)了替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為一線(xiàn)治療的效果。隨著(zhù)醫保目錄開(kāi)啟動(dòng)態(tài)調整機制，越來(lái)越多的創(chuàng )新藥物得以快速進(jìn)入醫保目錄，提升患者的可及性和可負擔性。期待替雷利珠單抗已經(jīng)獲批的用于治療既往接受過(guò)一線(xiàn)標準化療后進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌適應癥早日進(jìn)入醫保談判，讓這款在二線(xiàn)實(shí)現全球全人群獲益的好產(chǎn)品早日納入醫保，惠及更多患者。”

       目前替雷利珠單抗已在國內斬獲九項適應癥，成為獲批適應癥最多且最多納入醫保適應癥的國產(chǎn)PD-1單抗產(chǎn)品，牢牢占據了國產(chǎn)PD-1單抗第一梯隊的位置。替雷利珠單抗已于日前正式獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于治療既往接受過(guò)一線(xiàn)標準化療后進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC），并獲2022年《CSCO食管癌診療指南》二線(xiàn)治療1A類(lèi)推薦。替雷利珠單抗用于治療ESCC患者的上市申請已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）的正式受理，目前正在審評中。

       此外，替雷利珠單抗已在中國和全球范圍內開(kāi)展或完成了超過(guò)20項潛在注冊可用的臨床試驗，其中包括17項3期臨床試驗和4項關(guān)鍵性2期臨床試驗。隨著(zhù)醫保適應癥的擴展，期待在國家政策的支持下，替雷利珠單抗能以更加惠民的價(jià)格提升藥物可及性，造福更多患者。