新冠后遺癥，也指新冠長(cháng)期癥狀，英文名稱(chēng)為L(cháng)ong COVID。根據世界衛生組織2021年10月公布的臨床病例定義，新冠后遺癥通常發(fā)生在感染新冠發(fā)病后的3個(gè)月內，癥狀至少持續2個(gè)月，并且無(wú)法由其他診斷來(lái)解釋?，F已有200多種癥狀與之有關(guān)，包括疼痛、疲勞、腦霧、呼吸困難，以及在進(jìn)行少量體育活動(dòng)后容易感到疲憊等。Long COVID會(huì )影響多達30%的新冠病毒感染者，這個(gè)問(wèn)題亟待解決。

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       Long COVID發(fā)生的原因

       Long COVID的發(fā)生可能涉及多種機制，比如病毒在體內持續地存在、病毒介導的免疫系統激活以及自身免疫等。目前許多研究在新冠病毒感染者的多種器官中，檢測到了新冠病毒的存在，這些器官有可能成為新冠病毒的潛在“病毒庫”。即使患者鼻咽拭子或糞便樣本的病毒PCR測試呈陰性，病毒庫中仍可能存在新冠病毒，有些患者的病毒脫落時(shí)間可長(cháng)達3個(gè)月。病毒庫的存在，可能是Long COVID發(fā)生的主要機制之一[1]。

       另外，如果免疫細胞被抗原持續長(cháng)時(shí)間刺激，就會(huì )出現功能障礙甚至耗竭。有研究發(fā)現，在重癥新冠患者體內，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和自然殺傷細胞（NK）等抗病毒淋巴細胞的絕 對數量明顯減少，功能耗竭。還有患者在新冠病毒感染期間，淋巴和骨髓細胞上很多免疫抑制受體表達水平上調。這種免疫抑制和免疫細胞的耗竭，可能會(huì )促進(jìn)新冠感染，進(jìn)而導致新冠后遺癥。

       2

       SARS-CoV-2感染可能會(huì )

       誘發(fā)新型糖尿病[2]

       臨床觀(guān)察研究顯示，COVID-19與糖尿病發(fā)生之間存在一種雙向關(guān)系。

       一方面，糖尿病與COVID-19嚴重程度和死亡率的風(fēng)險增加直接相關(guān)，在因COVID-19死亡的患者中，有20%-30%的患者都患有糖尿??；

       另一方面，研究者能在COVID-19患者中觀(guān)察到新發(fā)糖尿病和原有糖尿病患者機體出現的非典型代謝并發(fā)癥，有的甚至危及生命。

       目前對于SARS-CoV-2影響患者機體糖尿病發(fā)生的分子機制尚不清楚。唯一的解釋可能和血管緊張素轉換酶2（ACE-2）有關(guān)，ACE-2是SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細胞的關(guān)鍵受體。

       ACE-2不僅位于肺部組織，還位于參與葡萄糖代謝的器官和組織中，比如胰 腺、小腸、脂肪組織、肝 臟和腎 臟等。研究人員推測，通過(guò)進(jìn)入到上述組織后，SARS-CoV-2就能夠引起多種復雜的葡萄糖代謝功能異常。

       3

       SARS-CoV-2感染

       可能會(huì )誘發(fā)阿爾茲海默癥[3]

       今年2月份發(fā)表在臨床神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域期刊——Alzheimer's & Dementia的一項小型研究顯示，新冠肺炎重癥死亡病例的腦部出現了異常變化：腦細胞中積累了異常數量的tau蛋白和β-淀粉樣蛋白斑塊，這些正是阿爾茲海默癥的典型特征。

       在這項研究中，研究人員對10名新冠肺炎死亡病例的腦部進(jìn)行了研究，發(fā)現在這些患者中，控制鈣進(jìn)入腦細胞的蛋白質(zhì)蘭尼堿受體（RYR）存在缺陷。在阿爾茲海默癥患者中，有缺陷的蘭尼堿受體與一種名為神經(jīng)原纖維纏結的tau積累存在關(guān)聯(lián)。這項新研究表明，新冠肺炎患者的大腦中也存在大量的神經(jīng)原纖維纏結。

       4

       SARS-CoV-2感染對心血管的影響[4]

       在頂級醫學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表的一項研究中，研究人員使用美國退伍軍人事務(wù)部的國家醫療保健數據庫，確定了一個(gè)由153760名COVID-19患者組成的隊列，以及兩個(gè)分別有5637647名（同時(shí)期對照）受試者和5859411名（歷史對照）受試者的對照隊列，以估計預先指定的心血管事件的1年負擔和風(fēng)險。

       研究人員發(fā)現在SARS-CoV-2感染后30天，COVID-19患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加，包括腦血管疾病、心律失常、缺血性和非缺血性心臟病、心包炎、心肌炎、心力衰竭和血栓栓塞性疾病。即使在感染急性期未住院的受試者中，這些風(fēng)險和負擔也很明顯。

       該研究提供的證據表明，急性COVID-19幸存者患心血管疾病的風(fēng)險和1年負擔是巨大的。因此，COVID-19急性發(fā)作后，幸存者的治療處置應包括關(guān)注心血管健康和疾病。

       5

       SARS-CoV-2感染對精神健康的影響[5]

       發(fā)表于BMJ的一篇綜述文章分析了COVID-19對多個(gè)器官造成的損害，其中關(guān)于COVID-19對神經(jīng)系統的長(cháng)期損害進(jìn)行了詳細闡述。

       研究發(fā)現包括新冠病毒在內的冠狀病毒，可通過(guò)血源性途徑或神經(jīng)元逆行途徑，侵襲中樞神經(jīng)系統（CNS）。

       在血源性途徑中，病毒會(huì )破壞鼻腔上皮細胞，進(jìn)入血液和白細胞，并通過(guò)控制先天免疫系統侵入包括CNS在內的其他組織；

       而在神經(jīng)元逆行途徑中，病毒可感染外周神經(jīng)元，并通過(guò)逆行跨突觸神經(jīng)元傳播進(jìn)入CNS。

       因此，一些SARS-CoV-2感染患者出現了一系列神經(jīng)系統癥狀，如：Cruz RF等的隊列研究顯示，新冠患者出院后4-6周，在119名患者中有56.5%發(fā)生失眠。

       Sudre CH等的隊列研究顯示，新冠癥狀出現后28天，在4182名患者中有91.2%發(fā)生頭痛。

       Mazza MG等的橫斷面研究發(fā)現，新冠患者出院后30天，在402名患者中有28%發(fā)生創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）：

       31%患抑郁癥；

       42%發(fā)生焦慮；

       20%患強迫癥；

       以及40%發(fā)生失眠。

       Frontera JA等的隊列研究顯示，新冠患者出院后6個(gè)月，在382名患者中有：

       46%發(fā)生焦慮；

       50%發(fā)生認知障礙；

       38%有睡眠問(wèn)題；

       25%患抑郁癥。

       對Long COVID的認知障礙或心理健康問(wèn)題，文章提出的建議包括重復運動(dòng)、追蹤影響認知缺陷的因素，以及使用壓力緩解策略等。此外，還可以考慮使用哌 醋 甲 酯、多奈哌齊、莫 達 非 尼 和美金剛等藥物。

       6

       過(guò)半COVID-19患者在2年后

       至少仍有一項Long COVID癥狀[6]

       今年5月11日，中國中日友好醫院國家呼吸內科中心曹斌教授在《柳葉刀-呼吸病學(xué)》上，發(fā)表了一項中國新冠患者的Long COVID長(cháng)期隨訪(fǎng)結果。研究顯示，1190名新冠出院康復者中，2年后仍有55%的人至少存在一種Long COVID癥狀。同時(shí)，年齡每增加10歲，Long COVID風(fēng)險高8%。

       研究者針對2020年1月7日至5月29日由國內醫院康復出院的患者，進(jìn)行了長(cháng)達兩年的隨訪(fǎng)，是迄今為止全球Long COVID領(lǐng)域隨訪(fǎng)時(shí)間最長(cháng)的研究。研究測量了1190名新冠患者患病后6個(gè)月（2020年6月16日至9月3日）、12個(gè)月（2020年12月16日至2021年2月7日）和2年后（2021年11月16日至2022年1月10日）的健康狀況。

       研究顯示，具有至少一種Long COVID癥狀的受試者，比例從6個(gè)月時(shí)的68%下降到12個(gè)月時(shí)的49%，但在2年時(shí)略有回升：1190名康復者中有650人（55%）出現不適癥狀。

       發(fā)生率最高的三個(gè)癥狀為疲勞或肌肉無(wú)力、睡眠困難和脫發(fā)，在2年時(shí)的比例分別為30%、25%和12%。而備受關(guān)注的“新冠感染會(huì )造成嗅覺(jué)或味覺(jué)失靈”，2年時(shí)有類(lèi)似癥狀的康復者相對較少，嗅覺(jué)障礙和味覺(jué)障礙分別為67人（6%）和35人（3%）。

       其他的不適癥狀還包括：

       關(guān)節疼痛：10%；

       心悸：12%；

       食欲下降：3%；

       頭暈：11%；

       喉嚨痛或吞咽困難：5%；

       皮疹：3%。

       再來(lái)看看心理健康方面，與沒(méi)有Long COVID癥狀的患者相比，2年時(shí)出現Long COVID癥狀的患者運動(dòng)能力較差、心理健康異常更多，并且出院后的醫療保健使用增加。

       在出現Long COVID癥狀的患者中，13%（83/650）表現出焦慮，11%（70/649）表現出抑郁。作為對比，沒(méi)有出現Long COVID癥狀的患者中，出現焦慮和抑郁的比例分別為3%和1%。

       值得注意的是，這項研究主要針對的是早期武漢新冠感染患者，奧密克戎變異株感染后的情況未被納入，值得進(jìn)一步研究。

       7

       Long COVID藥物研發(fā)

       或是抗疫賽道新風(fēng)口

       關(guān)于Long COVID的威脅，2021年8月，《柳葉刀》曾發(fā)表社論稱(chēng)：隨著(zhù)新冠肺炎大流行的繼續，持續性疲勞、呼吸困難和抑郁等癥狀可能影響到數百萬(wàn)人，但人們對這種情況知之甚少，由于沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗證的治療方法與康復指導，Long COVID會(huì )影響人們恢復正常生活和工作的能力，同時(shí)增加醫療保健負擔，加劇經(jīng)濟損失。

       放眼未來(lái)，在急性癥狀得到明顯緩解后，如何攻克影響更加長(cháng)遠的Long COVID或將成為藥企下一個(gè)爭奪的焦點(diǎn)。ClinicalTrials數據顯示，目前針對Long COVID患者招募的臨床試驗數據為226項，整體仍處于剛起步狀態(tài)。

       一些制藥巨頭也對此產(chǎn)生了興趣，正在計劃觀(guān)察口服抗病毒 藥物的早期治療對Long COVID的影響。比如一項名為PANORAMIC的臨床試驗，就在測試默沙東的口服抗新冠病毒 藥物——molnupiravir對治療COVID-19嚴重程度的效果。雖然這不是該研究的主要目標，但研究人員會(huì )在治療后三個(gè)月和六個(gè)月分別收集參與者的數據，以確定該藥物是否會(huì )減輕Long COVID的風(fēng)險。

       同樣，輝瑞對其研發(fā)的抗病毒 藥物Paxlovid進(jìn)行了兩項試驗，其中包括對受試者進(jìn)行為期六個(gè)月的隨訪(fǎng)。

       后疫情時(shí)代，有深耕自免疾病、肺纖維化、神經(jīng)系統疾病、呼吸消化系統疾病等在研管線(xiàn)的藥企，可能會(huì )有機會(huì )在新冠后遺癥這一廣闊潛在市場(chǎng)上分得一杯羹。