背景
心血管疾?。–VD）的全球發(fā)病率和致死率常年居高不下，約占全球死亡人數的三分之一，且在肥胖、血脂異常、II型糖尿病、高血壓等代謝類(lèi)危險因素的作用下，已成為公共衛生及家庭生活的巨大挑戰和沉重負擔。
其中動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）受到人們的關(guān)注尤甚，ASCVD臨床表現的缺血性心臟病和腦卒中是導致死亡的主要原因，占心血管疾病病例死亡的84.9%。預計到2030年，CVD患者的 年死亡人數 將增加到近2400萬(wàn)，ASCVD患者經(jīng)歷的心?；蜃渲信c血漿中的高膽固醇含量密不可分。
高膽固醇與心血管事件風(fēng)險增加的相關(guān)性主要與低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)有關(guān)，LDL由極低密度脂蛋白顆粒（VLDL）轉化而來(lái)，LDL攜帶膽固醇形成LDL-C轉運到外周組織，也包括功能失調的內皮下方的血管壁，在血管壁下的空間氧化應激，促使LDL氧化成ox-LDL，后者激活巨噬細胞的炎性小體（NLRP3）來(lái)增強血管炎癥和ASCVD。
他汀類(lèi)藥物(如立普妥)是旨在阻斷膽固醇合成的臨床一線(xiàn)療法 ，作為膽固醇合成限速酶——3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，他汀類(lèi)藥物可以強效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）。但這種療法對于成人原發(fā)性高膽固醇血癥 （雜合子家族HeFH、非雜合子家族HoFH）以及對他汀類(lèi)藥物不耐受的患者來(lái)說(shuō)并不合適，這類(lèi)患者通常需要額外的降脂藥物來(lái)達到LDL-C目標值。
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02
PCSK9的發(fā)現
因此，當2003年Catherine Boileau領(lǐng)導的法國團隊和Nabil G Seidah領(lǐng)導的加拿大團隊共同合作揭示了人類(lèi)前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）編碼常染色體顯性家族性高膽固醇血癥 (FH3) 的第三個(gè)基因，并且獨立于 LDLR（低密度脂蛋白受體） 和載脂蛋白B( APOB ) 基因對 LDL-C進(jìn)行調節后，PCSK9有三個(gè)結合域：
Prodomain (aa 31-152)；
催化域 (aa 153-421)；
鉸鏈-CHRD域 (aa 422-692) 。
PCSK9和LDLR主要分別通過(guò)它們的催化結構域和EGF-A結構域相互作用，而PCSK9的 CHRD是觸發(fā)LDLR降解所必需的，這引發(fā)了國內外藥企對PCSK9抑制劑的研發(fā)熱潮：Monogenic Pharmaceuticals、 AFFiRiS、 AstraZeneca、 Betagenon、 Merck、 Pfizer及國內企業(yè)信達、柯菲平、恒瑞、君實(shí)、信立泰、瑞博生物等均在該領(lǐng)域進(jìn)行布局。
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03
現有的PCSK9抑制劑藥物
PCSK9抑制劑降低循環(huán)LDL-C水平主要通過(guò)兩種機制：
1.破壞PCSK9與LDLR的復合物的形成；
2.直接抑制PCSK9的合成。
單克隆抗體或模擬抗體蛋白物均是通過(guò)直接抑制PCSK9和LDLR的結合來(lái)清除LDL-C，目前單抗類(lèi)藥物仍是PCSK9抑制劑的主場(chǎng)，除了國內已上市的Praluent（阿利西尤單抗）和Repatha（依洛尤單抗），在研的還有信達的Tafolecimab、君實(shí)的昂戈瑞西、恒瑞的SHR-120、信立泰的SAL003、天士力的B1655等等。
小分子肽類(lèi)藥物可以作用于PCSK9蛋白催化部位，使其變構進(jìn)而也影響PCSK9和LDLR的結合，默沙東（MSD）開(kāi)發(fā)的MK-0616——一款口服小分子PCSK9抑制劑，就是這樣一種可通過(guò)消化道吸收合成的小分子環(huán)狀肽類(lèi)，目前仍在I期臨床研究中。
在另一種機制——抑制PCSK9的合成中，阿斯利康和Ionis合作的AZD8233是一款PCSK9靶向反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向抑制肝細胞內PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成。同樣的小干擾RNA（siRNA）也通過(guò)基因沉默作用來(lái)抑制PCSK9合成。
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04
Leqvio
基于siRNA機制的PCSK9抑制劑
諾華的降脂藥物——Inclisiran，商品名（Leqvio）于2020年9月通過(guò)歐盟審批上市并于2021年12月13日通過(guò)美國食品藥品監督管理局（FDA）的審批，成為全球首 個(gè)以RNAi療法降膽固醇（LDL-C）的注射類(lèi)創(chuàng )新藥，也是全球上市的PCSK9抑制劑三款藥物之一。
Leqvio進(jìn)入肝細胞后，與RNA誘導沉默復合體（RISC）結合，并在反義鏈的介導下與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過(guò)干擾了表達與互補的核苷酸序列的特定基因的轉錄后降低PCSK9的mRNA水平，阻止肝 臟中PCSK9蛋白的表達，從而減少LDLR-PCSK9復合物被胞吞后LDLR在溶酶體中的降解，通過(guò)增加循環(huán)中的LDLR數量來(lái)增強肝 臟從血液中清除LDL-C的能力，實(shí)現了降低LDL-C水平的目標。
在雙盲、隨機、安慰劑對照、為期18個(gè)月（540天）的III期臨床試驗中，主要涵蓋了Leqvio治療3655名雜合子型家族性高膽固醇血癥患者(ORION-9)、以及在接受他汀治療后仍需額外降低LDL-C的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者(ORION-10)和ASCVD或ACSVD等危癥患者 (ORION-11)的結果。
研究的主要終點(diǎn)是LDL-C從基線(xiàn)至第510天的百分比變化，以及LDL-C從第90天（基線(xiàn)）至最長(cháng)第540天的基于時(shí)間調整的百分比變化。所有三項研究均達到主要終點(diǎn)。同時(shí)，也評估了藥物在540天內 的安全性。與安慰劑相比 ，接受Leqvio治療的CeVD患者的LDL-C從基線(xiàn)至第510天平均降低了55.2%（P<0.0001）。
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05
一年兩針的Leqvio
將使PCSK9抑制劑的賽道更加擁擠？
2021年，Leqvio的銷(xiāo)售收入就達1200萬(wàn)美元（如圖2），Leqvio的初表現與已上市的賽諾菲/再生元的Praluent和安進(jìn)的Repatha相比也十分亮眼，這有可能是因為L(cháng)eqvio的患者依從性更佳：
在初始治療后3個(gè)月使用第二針，之后每年兩針即可控制低密度脂蛋白膽固醇保持在50-60%之間；
而Praluent和Repatha均需每月注射兩次。
GlobalData分析師曾預測，到2027年Leqvio可能會(huì )因其治療便利性使諾華獲得25億美元的收益，超過(guò)Praluent和Repatha到2027年的預計銷(xiāo)售額。
目前，Leqvio仍在進(jìn)行一項測試心血管治療的試驗，預計2026年完成，Leqvio是否能獲得美國FDA心血管適應癥的批準將是我們繼續關(guān)注的重點(diǎn)。
結語(yǔ)
已經(jīng)實(shí)施藥品帶量集采的他汀類(lèi)藥物對于降膽固醇可以說(shuō)是性?xún)r(jià)比最高的治療藥物，對于家族性高膽固醇血癥、確診心血管疾病或他汀類(lèi)藥物不耐受的成人患者，PCSK9抑制劑單用或與他汀類(lèi)藥物的聯(lián)用仍然存在一定的競爭力。
單抗類(lèi)藥物的研發(fā)成本是其定價(jià)高昂的主要原因，勢必會(huì )增加患者的經(jīng)濟負擔；口服類(lèi)PCSK9抑制劑患者依從性最 佳，但其研發(fā)過(guò)程還有很長(cháng)一段路要走，畢竟口服制劑的低生物利用度仍是一個(gè)繞不開(kāi)的問(wèn)題，而且其生產(chǎn)成本也會(huì )高于注射劑。
高昂的藥物定價(jià)、劑型選擇和生物利用度這些現狀問(wèn)題對于PCSK9抑制劑的發(fā)展都是各大藥企面臨的共同挑戰。
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