藥品三大屬性，安全、有效、質(zhì)量可控；安全~為最基本的前提條件。對于新藥的安全性評價(jià)，除了耳熟能詳的急毒、長(cháng)毒外，實(shí)際上還有很多相關(guān)的毒 性研究試驗，如本文所述的“遺傳毒、生殖毒、致癌”。那么，三者之間到底存在怎樣的定義界定和試驗類(lèi)型劃分，在此分別對三類(lèi)試驗進(jìn)行細述。
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遺傳毒試驗
依照ICH“S2(R1)：人用藥物遺傳毒 性試驗和結果分析指導原則”，遺傳毒 性試驗可定義為用于檢測通過(guò)不同機制誘導遺傳性損傷的化合物的體外和體內試驗。PS：遺傳毒 性試驗主要用于致癌性預測。
以基因突變、較大范圍染色體損傷或重組形式出現的DNA損傷的固定，通常被認為是可遺傳效應的基礎，并且是惡性腫瘤多階段發(fā)展過(guò)程的環(huán)節之一。染色體數目的改變也與腫瘤發(fā)生有關(guān)，并可提示生殖細胞出現非整倍體的可能性。
ICH指導原則對于遺傳毒試驗的要求，標準組合應具備以下基本特征：（1）以一項細菌回復突變試驗評價(jià)致突變性。該試驗已顯示能檢出相關(guān)的遺傳學(xué)改變，以及大部分嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)的遺傳毒 性致癌劑。（2）還應以哺乳動(dòng)物細胞體外和/或體內試驗評價(jià)遺傳毒 性。
另，遺傳毒 性試驗組合（包括體內和體外試驗）檢測的是主要通過(guò)直接的遺傳損傷機制的致癌劑，如大多數已知的人類(lèi)致癌劑。因此，這些組合不期望用于檢測非遺傳毒 性致癌劑。
同時(shí)，還需注意，雖然體外試驗陽(yáng)性結果可提示藥物內在的遺傳毒 性特征，但是，在大多數情況下，恰當的體內試驗才能確定這些體外試驗陽(yáng)性信號的生物學(xué)意義。但，體內遺傳毒 性試驗也具有給出誤導性假陽(yáng)性結果的可能性，而該結果并不提示具有真正的遺傳毒 性，如：1）未給予任何遺傳毒 性物質(zhì)，但由于干擾了紅細胞生成而導致微核率升高；2）DNA加合物數據應根據內源性加合物的已知背景水平進(jìn)行解釋?zhuān)?）與毒 性相關(guān)的間接作用可能影響DNA鏈斷裂試驗的結果（如堿洗脫和彗星試驗）。
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生殖毒試驗
依據ICH指導原則“S5(R3)_人用藥物生殖與發(fā)育毒 性檢測”、“S5藥品的生殖毒 性和雄性生育力毒 性檢測”，非臨床生殖與發(fā)育毒 性（DART）試驗的目的是揭示與人類(lèi)風(fēng)險評估相關(guān)的藥物對哺乳動(dòng)物生殖的影響。在適當的情況下，所進(jìn)行的一組試驗應包含對一個(gè)完整生命周期（即從第一代的受孕至下一代的受孕）的觀(guān)察，并可檢測即時(shí)和潛在的不良影響。
在以上試驗分期的基礎上，為了制定全面的綜合試驗策略，還需要考慮很多因素，如目標患者人群和使用條件（特別是與生殖潛力和疾病嚴重程度有關(guān)的）；擬用于人的藥物劑型和給藥途徑；毒 性相關(guān)資料（也包括體外、離體和非哺乳動(dòng)物試驗的資料，以及結構-活性關(guān)系）、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)，以及與其它藥物的藥理學(xué)相似性；藥物靶點(diǎn)的一般生物學(xué)信息，或靶點(diǎn)在生殖或發(fā)育中的已知作用。具體如下表所示。
在上述需要綜合考慮試驗策略的基礎上，還需要進(jìn)一步的對各個(gè)階段進(jìn)行試驗策略的細分。
? FEED-階段A和B
給藥期限至少兩周的重復給藥毒 性試驗的結果通?？梢杂糜谠O計生育力試驗，而無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步的劑量范圍探索試驗，盡管如此短期限的試驗不足以揭示所有的不良影響。
? EFD-階段C和D
對于大多數小分子藥物，通常在兩種動(dòng)物種屬（即嚙齒類(lèi)動(dòng)物和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物（通常是兔））中評價(jià)對EFD的影響；至少一種實(shí)驗動(dòng)物種屬應顯示出預期的藥效學(xué)（PD）效應。
?PPND-階段C至F
嚙齒類(lèi)動(dòng)物常用于PPND的評價(jià)；但是當合適時(shí)也可以使用其它種屬。在大多數情況下，沒(méi)有必要進(jìn)行初步（劑量范圍探索）的PPND試驗，因為通?？梢詮南惹暗脑囼炛蝎@得適當的信息。但是，在離乳前或離乳時(shí)終止幼仔的初步PPND試驗可用于劑量選擇，或為試驗設計提供信息和/或提供幼仔暴露數據。
除了上述試驗分期中的介紹，還是得細述一下試驗劑量的選擇。根據指導原則，有許多劑量選擇的終點(diǎn)可用于DART試驗。劑量選擇應考慮前期試驗（例如重復給藥、TK和DRF（耐受性/劑量范圍）等）中的觀(guān)察結果。某些情況下，少于三個(gè)劑量也足以為風(fēng)險評估提供必要的信息?；诓煌K點(diǎn)的劑量選擇依據如下所示。
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致癌試驗
依據ICH“S1A：藥物致癌性試驗必要性指導原則”、“S1B：藥物致癌性試驗”、“S1C(R2)：藥物致癌性試驗的劑量選擇”，致癌性試驗的目的是在動(dòng)物中識別潛在致癌作用，從而評價(jià)人體中的相關(guān)風(fēng)險。
由于致癌性試驗耗時(shí)耗力，只有當人體暴露情況確實(shí)需要動(dòng)物終生給藥研究信息來(lái)評價(jià)其潛在致癌性時(shí)，才進(jìn)行致癌性試驗。
確定藥物是否需進(jìn)行致癌性試驗的基本考慮是患者的最長(cháng)用藥時(shí)間及其他研究所出現的任何擔憂(yōu)因素，也可能會(huì )考慮其他因素，如擬用患者人群、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結果、系統暴露程度、與內源性物質(zhì)的異同、適當的試驗設計及與臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)程對應的試驗時(shí)間安排等。
只有在獲得某些關(guān)鍵信息后，才能制定用于檢測藥物潛在致癌性的試驗策略。這些信息包括：遺傳毒 性結果、擬用患者人群、臨床用藥方案、動(dòng)物和人體藥效學(xué)（選擇性、劑量-反應關(guān)系）和重復給藥毒 性試驗結果。如果在任何種屬動(dòng)物（包括非嚙齒類(lèi)）中進(jìn)行的重復給藥毒 性試驗提示受試物具有免疫抑制作用、激素活性或其他被認為對人體是一種危險因素的活性，那么這種信息就應在進(jìn)一步評價(jià)潛在致癌性的試驗設計中予以考慮。
基本方案包括一項長(cháng)期嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌性試驗（建議使用大鼠），加另一項“附加體內致癌性試驗”作為長(cháng)期致癌性試驗的補充，并提供長(cháng)期致癌性試驗不易得到的其他信息。PS：附加體內致癌性試驗，包括“短期或中期嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內試驗系統&第二種嚙齒類(lèi)動(dòng)物長(cháng)期致癌性試驗”。
另，還是劑量的問(wèn)題。通常，化學(xué)藥物致癌性試驗高劑量的選擇常以最大耐受量（MTD）為標準（但不超過(guò)每天1000mg·kg－1），而MTD通常是基于3個(gè)月毒 性試驗獲得的數據。PS：藥物致癌性試驗高劑量選擇的六個(gè)標準：最大耐受劑量、25倍AUC比值（嚙齒類(lèi)動(dòng)物:人）、劑量限制性的藥效學(xué)作用、吸收飽和、最大可行劑量及限制劑量。
最后，針對致癌試驗，我們來(lái)說(shuō)說(shuō)如何對結果進(jìn)行判定。結果無(wú)外乎兩種，陰性&陽(yáng)性，陰性有哪些前提？陽(yáng)性有哪些具體特征，總結見(jiàn)下表。
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小結&小感
綜上，即為創(chuàng )新藥有關(guān)遺傳毒、生殖毒、致癌試驗研究的大體體現?？陀^(guān)的講，短短的幾千字不足以概括出三個(gè)試驗的精髓，尤其是具體問(wèn)題具體分析+不同學(xué)科之間的數據匯總解讀。但，沒(méi)有辦法的是，創(chuàng )新藥總項目負責人必須對每個(gè)子學(xué)科都有一定的了解乃至深入；過(guò)程中需要對每個(gè)數據進(jìn)行判定，需要對每個(gè)結果進(jìn)行客觀(guān)分析，否則，很難把控創(chuàng )新藥的研發(fā)節奏以及走勢。所以，當上述三個(gè)毒 性試驗出現陽(yáng)性結果時(shí)，如何判定，如何解決，并客觀(guān)理性的推動(dòng)項目，才是創(chuàng )新藥研究人員真正的研究能力之所在。
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