總部位于紐約的生物技術(shù)和癌癥藥物發(fā)現公司DarwinHealth, Inc.于2022年7月19日在線(xiàn)上出版物《Communications Biology》（《Nature Portfolio》旗下的一種同行評審期刊）上發(fā)布了一篇關(guān)于抗病毒 藥物發(fā)現新方法的基礎性報告，該報告標題為《病毒感染誘導異常易受復制轉錄編程的網(wǎng)絡(luò )識別和藥理學(xué)靶向模型》（A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection）。（https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8 ）

       由于新冠疫情在許多國家和地區仍然是一個(gè)大問(wèn)題，人們越來(lái)越擔心BA.5、BA.2.75等高傳染性?shī)W密克戎變種會(huì )導致復發(fā)性激增，這種激增加劇了新冠疫情的應對局勢。同時(shí)，開(kāi)發(fā)和部署抗病毒 藥物發(fā)現模型的相關(guān)需求仍未得到滿(mǎn)足，這種模型應能準確且快速地預測、驗證和利用可抑制病毒復制的現有及研究性藥物的潛在治療效果。這在確定抗病毒 藥物時(shí)尤其如此，抗病毒 藥物可使受感染宿主細胞對病毒感染更有抵抗力，即所謂的"宿主定向治療"（HDT），從而有潛力用作單一療法或聯(lián)合療法，最大限度地提高直接通過(guò)替代機制靶向病毒的經(jīng)FDA批準藥物的臨床療效。

       在這種背景下，DarwinHealth的眾多科學(xué)家及其國際同事引入并采用實(shí)驗方式驗證了基于調節網(wǎng)絡(luò )的綜合型新實(shí)驗模型ViroTreat，該模型可在細胞系統層面上快速識別抗病毒 藥物，這些抗病毒 藥物可靶向對病毒劫持作出響應的宿主細胞。具體而言，該模型結合了計算和實(shí)驗分析：(a) 可識別由感染病毒誘導的轉錄層面（病毒檢查點(diǎn)）調節網(wǎng)絡(luò )異常；(b) 可預測一些藥物能否通過(guò)對抗病毒感染所需的病毒劫持宿主細胞調節機制來(lái)抑制病毒復制和感染。

       科學(xué)家在其報告中指出，總體而言，根據他們的方法，預計有效的18種藥物中有15種（83%）可顯著(zhù)減少SARS-CoV-2復制，而不會(huì )影響細胞活性。 相反，12種潛在陰性對照藥物均無(wú)明顯的抗病毒作用。根據藥物在適當匹配的細胞系中的擾動(dòng)來(lái)決定實(shí)驗闡明的環(huán)境特異性作用機制，按照評估結果對藥物進(jìn)行優(yōu)先級別劃分。這種宿主導向藥物治療模型完全可以進(jìn)行歸納，并可用于識別一些靶向幾乎任何病原體誘導、以宿主細胞為基礎的主調節因子特性的藥物。

       該報告是多機構努力尋找一種有效的、以準確性為重點(diǎn)的方法來(lái)尋求治療SARS-CoV-2和廣泛的其他病毒的結果，是來(lái)自哥倫比亞大學(xué)系統生物學(xué)系、美國佛羅里達大學(xué)、德國海德堡大學(xué)傳染病、分子病毒學(xué)系、瑞士伯爾尼大學(xué)精準醫學(xué)中心，以及構思和領(lǐng)導這個(gè)全球項目的美國DarwinHealth, Inc.的眾多科學(xué)家開(kāi)展國際合作的結晶。

       主要作者、佛羅里達大學(xué)醫學(xué)院分子遺傳學(xué)與微生物學(xué)系副教授、病毒學(xué)家Steeve Boulant博士解釋說(shuō)："在具有挑戰性的背景下，采用傳統藥物篩選方法和/或設計特定抗病毒 藥物來(lái)應對全球疫情分別因缺乏準確性或開(kāi)發(fā)周期過(guò)長(cháng)而受到阻滯，我們開(kāi)發(fā)的ViroTreat模型可被視為一種嵌合方法，專(zhuān)門(mén)靶向宿主的某些小分子，這些小分子可使細胞不易受到病毒感染和復制。Steeve Boulant, a lead author and Associate Professor, Department of Molecular Genetics & Microbiology, University of Florida College of Medicine.重要的是，類(lèi)器官培養模型（一種功能性"培養皿微型器官"）最近取得的進(jìn)展使我們有可能在SARS-CoV-2感染的情況下獲得生理上可操作的數據，從而讓我們能夠部署ViroTreat來(lái)快速且可預測地識別降低傳染性的病原體。這些進(jìn)展使我們有可能在幾個(gè)月內在相關(guān)類(lèi)器官模型中研究包括流感在內的新型和現有病毒 性病原體，從而采用一種對新興病原體和現有病毒 性疾病來(lái)說(shuō)都極為寶貴的關(guān)鍵新技術(shù)擴大我們的工具包，這種更好且更安全的治療方法代表著(zhù)尚未得到滿(mǎn)足的需求。"

       應用單細胞分析提高抗病毒 藥物發(fā)現的準確性是該模型實(shí)驗設計的一個(gè)關(guān)鍵維度。主要作者、DarwinHealth單細胞系統藥理學(xué)高級主任Pasquale Laise博士解釋說(shuō)："由于在組織層面上進(jìn)行的分子分析很容易產(chǎn)生受感染細胞和未受感染細胞形成的變形/混合信號，因此應用單細胞技術(shù)對這項工作而言至關(guān)重要。Pasquale Laise, Senior Director of Single Cells Systems Pharmacology at DarwinHealth. 在這個(gè)模型中，單細胞技術(shù)使我們能夠清楚地區分感染細胞和非感染細胞，從而單獨放大SARS-CoV-2對感染宿主細胞的轉錄效果。這使得我們團隊能夠運用我們專(zhuān)有的VIPER算法評估蛋白質(zhì)活性水平，來(lái)識別（事實(shí)上是量化）由病毒在宿主中誘導的特定病毒檢查點(diǎn)特性，進(jìn)而可靠地預測在病毒劫持的感染階段能夠抑制復制的藥物。"

       這項全球努力的結果確定了一種靶向感染病毒脆弱性的新方法，這有別于抗病毒 藥物發(fā)現的傳統策略。CSO DarwinHealth的Mariano Alvarez博士解釋說(shuō)："這項工作表明，易受復制、病毒劫持宿主細胞并不局限于利用核糖核苷酸和蛋白質(zhì)合成所需的機制，或干擾先天抗病毒免疫反應，但可深入研究調節宿主細胞轉錄識別的機制，特別是那些誘導與病毒復制兼容的宿主細胞表型狀態(tài)的機制。Mariano Alvarez, CSO DarwinHealth.重要的是，我們展示了可準確地剖析調節被劫持細胞轉錄識別的多個(gè)機制。此外，我們預測藥物介入會(huì )阻止這種轉變，有效地將細胞鎖定在病毒難以感染狀態(tài)。該方法或將為有效識別宿主定向抗病毒 藥物提供新的范式。"

       該小組成功利用了哥倫比亞大學(xué)加里法諾實(shí)驗室開(kāi)發(fā)的癌癥藥物發(fā)現技術(shù)和模型。"最值得注意的是，一種為研究癌細胞和發(fā)展編程而開(kāi)發(fā)的方法可以在為一種高毒 性傳染病確定藥物優(yōu)先次序方面發(fā)揮如此有效的作用。" DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng )始人暨哥倫比亞大學(xué)系統生物學(xué)系教授/系主任Andrea Califano博士強調（https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it），"這種方法的普遍性表明，它可能促進(jìn)其他病毒感染和未來(lái)疫情治療方式優(yōu)先級別的快速排定。"

       DarwinHealth首席執行官兼聯(lián)合創(chuàng )始人Gideon Bosker博士解釋說(shuō)："到目前為止，宿主細胞定向治療（HDT）病毒感染仍然令人難以捉摸。 據我們所知，這是首次將病毒感染的綜合實(shí)驗和計算生物學(xué)模型用于剖析、成功靶向以及重編程作用在宿主細胞上的調節邏輯，這些宿主細胞感染了病原體而對病毒劫持有促進(jìn)作用。Gideon Bosker, CEO and Co-Founder of DarwinHealth.因此，我們基于VIPER技術(shù)的專(zhuān)有研發(fā)管線(xiàn)非常適合生物制藥合作伙伴用來(lái)篩查、發(fā)現和驗證新型和現有藥物制劑，這些藥物制劑擁有一種機制，可在宿主細胞轉錄層面上為‘病毒節育'，從而可能對廣泛的病毒感染具有治療效果。此外，基于HDT的方法（如我們報告的這種）可通過(guò)直接靶向多個(gè)經(jīng)驗證的宿主相互作用體，可能減輕針對病毒突變介入變更的脆弱性，而這種突變變更會(huì )增強感染期間的免疫逃避。"

       《Communications Biology》中報告的DarwinHealth模型可用作一種快速方法來(lái)識別和篩查廣泛機制和病毒病原體（包括冠狀病毒和流感）中具有低毒 性的已有藥物療法，以識別可能證明有效的宿主細胞定向療法，既可以作為一種直接的獨立介入方式，也可以作為包括蛋白酶抑制劑和其他藥物的直接抗病毒治療的補充方法。

       Bosker博士補充道："我們相信，我們報告的模型、方法、結果和應用都代表著(zhù)一個(gè)令人興奮的實(shí)驗方法，可用于解析對藥物靶向有效的病毒-宿主細胞相互作用。我們預計，在病毒感染和新興疫情的背景下，從事宿主-微生物相互作用和藥物發(fā)現等關(guān)鍵課題的科學(xué)家會(huì )有廣泛的興趣，因此，加快發(fā)現速度和降低與傳統藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程相關(guān)的成本就顯得至關(guān)重要。"