近兩月，科倫藥業(yè)子公司科倫博泰先后將兩個(gè)項目A和B授權給默沙東（MSD），授權金額總計高達23億美元（約150億人民幣）。

       這意味著(zhù)科倫博泰的兩款在研ADC均獲得默沙東青睞。從科倫博泰管線(xiàn)來(lái)看，這兩款產(chǎn)品基本可判定為trop2-ADC（SKB264）和Claudin 18.2 ADC( SKB315)。

       而且，據雪球傳聞科倫還可能繼續將項目C(Nectin-4 ADC) 授權給MSD，與默沙東實(shí)現深度合作，網(wǎng)友評價(jià)，“也許科倫就是中國的第一三共”。

       自2012年，科倫受“限抗令”影響，開(kāi)始創(chuàng )新轉型以來(lái)，創(chuàng )新研發(fā)一直進(jìn)展緩慢，如今憑借在A(yíng)DC上的進(jìn)展，能否逆襲躋身國內創(chuàng )新藥第一梯隊？

       ADC大放異彩，國內藥企競相布局

       在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，ADC成為焦點(diǎn)。阿斯利康和第一三共共同研發(fā)的DS-8201（商品名：Enhertu）憑借其在乳腺癌領(lǐng)域優(yōu)秀的臨床結果贏(yíng)得了經(jīng)久不息的掌聲。

       抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADCs）就是通過(guò)化學(xué)反應，把傳統的小分子抗癌藥物（payload）與重組單克隆抗體（mAb）分子通過(guò)連接分子（linker）結合，所形成的新分子。通常來(lái)說(shuō)，這些mAbs分子都能特異性識別腫瘤特異性抗原，所以ADC技術(shù)的主要目的就是賦予一些傳統小分子抗癌藥物主動(dòng)靶向的功能。

       自2000年FDA批準了首 個(gè)ADC分子Gemtuzumab ozogamicin以來(lái)，ADC已發(fā)展至以Enhertu為代表的第三代。

       圖1. 典型的第一代，第二代和第三代ADC的結構示意圖

       來(lái)源：參考資料1

       隨著(zhù)ADC技術(shù)不斷成熟，產(chǎn)品上市節奏加快。目前已經(jīng)有超過(guò)十款ADC產(chǎn)品獲FDA批準上市，其中較早上市的 Adcetris 和 Kadcyla 在 2021年的銷(xiāo)售額分別為13.06億美元和 21.78億美元，已成為“重磅炸 彈”產(chǎn)品。此外，Polivy， Enhertu 和 Trodelvy 也有成為重磅炸 彈的潛力。

       國內藥企ADC的研究雖然起步較晚，但現在玩家也已眾多。

       從以百奧泰 BAT8001 為代表的第一代簡(jiǎn)單模仿羅氏的T-DM1，到第二代以榮昌生物 RC48 為代表的對抗體、linker、payload 進(jìn)行有限改良，再到現在大力發(fā)展定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)為代表的第三代 ADC，可謂發(fā)展迅速，并已誕生一批佼佼者，例如榮昌生物、科倫藥業(yè)等。

       昔日大輸液龍頭爭奪ADC龍頭

       科倫博泰很早就建立了具有自主知識產(chǎn)權的ADC平臺。據科倫藥業(yè)新聞稿，公司已有10余項處于不同階段的ADC項目，并具備從靶點(diǎn)發(fā)現、毒理連接子篩選、設計以及ADC全平臺的GMP生產(chǎn)能力。

       其中3款 ADC藥物已處于臨床研究階段，包括 SKB264、A166 和 SKB-315；Nectin-4ADC預計Q4申報IND。

       表1 科倫藥業(yè) ADC 在研管線(xiàn)

       資料來(lái)源：科倫藥業(yè)公司公告

       HER2-ADC (A166)

       作為全球ADC管線(xiàn)最熱的靶點(diǎn)——人表皮生長(cháng)因子受體 2（HER2），目前全球已有三款獲準上市，分別為T(mén)-DM1（Kadcyla）、T-DXd (DS-8201, Enhertu) 和RC48（維迪西妥單抗），還有超過(guò) 30 個(gè)靶向 HER2 的 ADC 藥物處于臨床階段。

       表2 國內部分HER2-ADC在研藥物概覽

       資料來(lái)源：各企業(yè)公開(kāi)資料

       A166屬于第三代靶向 HER2 的ADC，兼顧了有效性和安全性，通過(guò)蛋白酶可裂解的連接子將曲妥珠單抗與新型載藥微管蛋白的抑制劑 Duo-5 定點(diǎn)偶聯(lián)。

       根據科倫藥業(yè)在今年ASCO年會(huì )上公布的數據，A166初步數據接近DS-8201。

       試驗結果顯示，截至 2021 年 12 月 10 日，有效性方面：4.8mg/kg 組和6.0mg/kg 組，客觀(guān)緩解率（ORR）分別 73.91%（17/23; 95% CI, 51.59-89.77）和 68.57%（24/35; 95% CI, 50.71-83.15）；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）分別為 12.30 月（95%CI, 6.00 -NR）和 9.40 月（95% CI, 4.00 -10.40）。4.8 mg/kg組有 1 例確認完全緩解（CR）的患者維持了超過(guò) 7 個(gè)月。在數據截止時(shí)間，仍有 24 例患者（41.4%）在繼續接受 A166 治療。安全性方面：發(fā)生≥3 級治療相關(guān)不良事件為角膜上皮病變（34.5%），視力模糊（22.4%）和潰瘍性角膜炎（10.3%）。整體不良反應可控，發(fā)生眼部不良事件的患者經(jīng)用藥調整和對癥治療后，均可恢復。相比于同靶點(diǎn)已上市的 HER-2 ADC 藥物，A166 在安全性方面具有明確的優(yōu)勢。為更好地平衡療效和安全性，A166 在Ⅱ期臨床研究的推薦劑量為 4.8mg/kg。

       不過(guò)，A166研發(fā)進(jìn)展略顯緩慢，如果真如傳言所說(shuō)，成功授權給大藥企后或許能更快推入后期臨床。

       Trop2-ADC（SKB264）

       人滋養細胞表面糖蛋白抗原 2（Trop2）是繼HER2 后ADC 新的必爭之地，代表產(chǎn)品Trodelvy已在國內獲批，DS-1062和SKB264 也已觀(guān)察到優(yōu)異療效。

       SKB264 是科倫自主研發(fā)的創(chuàng )新Trop2 ADC，含有三個(gè)主要組成部分：1）重組抗 Trop2 人源化單克隆抗體；2）含 2-（甲基磺?；┼奏そ宇^的連接子；3）拓撲異構酶抑制劑 KL610023。

       SKB264 在實(shí)體瘤患者中展現出良好的療效和安全性，在 TNBC 和卵巢癌中的療效數據尤為亮眼，在胃腺癌、胰 癌中也觀(guān)察到較長(cháng)時(shí)間的持續緩解或疾病穩定，值得進(jìn)一步探索。

       目前，國內布局Trop2-ADC的企業(yè)眾多，科倫藥業(yè)率先將SKB264 license out給默沙東，未來(lái)研發(fā)進(jìn)展有望進(jìn)一步加快。

       表3 國內部分Trop2-ADC在研藥物概覽

       資料來(lái)源：各企業(yè)公開(kāi)資料

       科倫藥業(yè)與默沙東的這一交易包括4700 萬(wàn)美元首付款，不超過(guò)13.63 億美元的里程碑付款以及產(chǎn)品上市后的凈銷(xiāo)售額提成。雙方將針對特定早期臨床開(kāi)發(fā)計劃進(jìn)行合作，包括探索 SKB264 單藥及聯(lián)合可瑞達（KEYTRUDA，帕博利珠單抗）用于治療晚期實(shí)體瘤的潛在價(jià)值。據悉，今年內SKB264+K藥將開(kāi)展3個(gè)適應癥的Ⅱ期聯(lián)用探索，而且未來(lái)帕博利珠單抗的所有單藥適應癥均有希望提升為SKB264+帕博利珠聯(lián)用。憑借K藥的“勢”，科倫有望得到豐厚的銷(xiāo)售額提成。

       Claudin 18.2 ADC( SKB315)

       Claudin 18.2(Claudin18亞型2) 由CLDN18基因編碼，屬于Claudin蛋白家族，是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

       在2016年ASCO會(huì )議上，Ganymed公司針對Claudin 18.2靶點(diǎn)的抗體Zolbetuximab（IMAB362）以黑馬身份出現，成為當年ASCO會(huì )議的最大亮點(diǎn)，安斯泰來(lái)在當年立刻收購了Ganymed公司。之后，默默無(wú)聞的Claudin18.2突然崛起。

       目前，靶向Claudin18.2靶點(diǎn)的產(chǎn)品類(lèi)型涉及單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T以及ADC，幾乎包含了當下主要的產(chǎn)品形式。

       截至目前，靶向Claudin18.2的在研ADC藥物均還處于臨床早期階段。

       表4 國內部分Claudin18.2-ADC在研藥物概覽

       資料來(lái)源：各企業(yè)公開(kāi)資料

       SKB-315為靶向 Claudin18.2 的ADC 藥物，采用第三代ADC技術(shù)，可裂解Linker，保留抗體ADCC和CDC效應。

       日前，科倫以3500 萬(wàn)美金首付款，不超過(guò) 9.01 億美金的各類(lèi)里程碑付款及相應凈銷(xiāo)售額提成將該藥的全球權益授權給了默沙東。本次默沙東從早期即介入SKB-315的開(kāi)發(fā)，有利于在美國市場(chǎng)搶先上市，或將成為Claudin 18.2 ADC的first in class。