近日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）公示，勃林格殷格翰國際有限公司的歐唐靜（恩格列凈片）獲批新適應癥，用于射血分數保留的心力衰竭（HEpEF）成人患者，降低患者心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險。這是繼成人2型糖尿病和射血分數降低的成人心力衰竭（HFrEF）之后，恩格列凈在國內獲批的第三個(gè)適應癥；或將為更多患者帶來(lái)福音。

       圖片來(lái)源：中國國家藥品監督管理局官網(wǎng)

       跨界“明星藥”——恩格列凈

       2011年1月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和禮來(lái)（Eli Lilly and Company）宣布達成合作協(xié)議，合作內容包括數類(lèi)降糖藥物的多個(gè)品種。恩格列凈即是由兩家公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種SGLT2抑制劑。

       作用機制：主要通過(guò)抑制表達于的SGLT-2，減少腎 臟對葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平，其降糖效果不依賴(lài)于β 細胞功能和胰島素抵抗。除此之外，恩格列凈還能防止鹽的再吸收，促進(jìn)鹽的排泄，降低身體血管系統的液體負荷。其對體內糖、鹽和水代謝變化使其可能有助于減少相關(guān)患者的心血管死亡。

       （1）2型糖尿病

       恩格列凈最早在2013年12月于哥倫比亞獲批，之后相繼于美國（2014/8）、歐盟（2014/8）和日本（2015/2）上市，治療2型糖尿病。恩格列凈與傳統的磺脲類(lèi)，及雙胍類(lèi)降糖藥物作用機制不同，治療中可有效減少和延遲對胰島素的需求。

       隨臨床應用的不斷深入，恩格列凈的地位也節節高升。2019年ADA指南中更是明確指出伴有ASCVD的T2DM患者，優(yōu)先選擇具有心血管獲益證據的藥物如SGLT-2抑制劑進(jìn)行治療，且恩格列凈的證據強度高于卡格列凈；市場(chǎng)增速極快。

       （2）心力衰竭

       在臨床應用中發(fā)現，接受糖尿病藥物恩格列凈治療的心力衰竭患者，其心臟結構和功能有明顯改善，許多人的病情出現逆轉。因而針對射血分數低的慢性心力衰竭患者開(kāi)展臨床研究，進(jìn)一步探究恩格列凈的相關(guān)療效。

       2021 年 6 月，基于 EMPEROR-Reduced 試驗，該藥物在歐盟獲批用于HFrEF，8月獲FDA批準，11月于日本獲批。今年根據III 期 EMPEROR-Preserved 研究，先后于美國、歐盟擴大了適應癥范圍，除HFrEF外恩格列凈也適用于射血分數保留的成人心力衰竭。

       在中國，恩格列凈片于2017年9月首次獲批，用于2型糖尿病患者的血糖控制。2022年6月，再次獲批用于射血分數降低的心力衰竭成人患者。本次則獲批用于射血分數保留的心力衰竭成人患者。

       目前除原研進(jìn)口，另有5家國產(chǎn)恩格列凈仿制藥獲批上市（江蘇奧賽康、江蘇萬(wàn)邦、正大天晴、四川科倫和江蘇豪森）且均已過(guò)評；13家申報化藥4類(lèi)，可謂競爭激烈。

       數據來(lái)源：藥智數據

       不只恩格列凈，

       SGLT2抑制劑或將改變心衰治療格局

       首先心力衰竭是一種進(jìn)行性加重、導致衰弱并可能危及生命的疾病，當心臟不能供應足夠的循環(huán)以滿(mǎn)足身體對含氧血的需求或需要增加血容量導致肺部和外周組織液體積聚（充血）時(shí)發(fā)生。心力衰竭是一種常見(jiàn)的疾病，累及全球6000萬(wàn)人，其發(fā)病率預計會(huì )隨著(zhù)人口老齡化而增加；市場(chǎng)潛力大。

       早期指南中推薦金三角治療法，即血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。但金三角治療藥物常因容易出現低血壓導致不能足量治療。歐洲2021年和美國2022 年指南則在此基礎上推出包含SGLT2抑制劑的“新四聯(lián)”方案（SGLT2+金三角），作為ⅠA類(lèi)推薦。

       臨床研究也證明恩格列凈對慢性心力衰竭的療效。

       （1）EMPA-REG OUTCOME

       早在2015年，降糖治療試驗EMPA-REG OUTCOME研究結果顯示，與安慰劑相比，伴心血管疾病的糖尿病患者使用恩格列凈可顯著(zhù)降低主要復合心血管終點(diǎn)發(fā)生率和全因死亡率。隨即對恩格列凈治療心衰的療效展開(kāi)臨床研究。

       （2）EMPEROR-Reduced

       針對射血分數降低的慢性心衰患者開(kāi)展的國際多中心Ⅲ期臨床NCT03057977（EMPEROR-Reduced），共納入20個(gè)國家3730 名 NYHA 心功能分級 II～Ⅳ 級、LVEF ≤ 40%，NT-proBNP 升高，伴或不伴隨 2 型糖尿病的 HFrEF 患者?；颊咴谥改贤扑]的心衰標準化治療方法基礎上，隨機接受恩格列凈（10mg，QD）或安慰劑治療。治療中位數隨訪(fǎng)時(shí)間為16個(gè)月。研究結果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈降低患者心血管死亡或因心衰住院構成的復合終點(diǎn)風(fēng)險 25%（HR = 0.75，95% CI，0.65～0.86）。關(guān)鍵性次要終點(diǎn)分析顯示，恩格列凈降低患者因心衰而首次或再次住院的風(fēng)險 30%（HR = 0.70，95% CI，0.58～0.85）。同時(shí)，恩格列凈顯著(zhù)延緩患者腎功能下降速度，安全性良好。值得注意的是，亞組分析顯示，無(wú)論男性或女性，是否合并糖尿病，初始射血分數和腎功能水平如何，最終獲益均不受影響。

       （3）EMPEROR-Preserved

       針對射血分數保留的慢性心衰患者開(kāi)展的國際多中心Ⅲ期臨床NCT03057951（EMPEROR-Preserved），共納入 5988名 NYHA Ⅱ-Ⅳ級癥狀至少3個(gè)月、左室射血分數（LVEF）>40%的成年慢性心衰患者?；颊咴诔Ｒ幹委煹幕A上，1：1隨機分配接受恩格列凈（10mg，QD）或安慰劑治療。結果顯示，與安慰劑相比，在射血分數保留的心力衰竭成人患者中，恩格列凈將患者心血管死亡或因心力衰竭住院的相對風(fēng)險降低了21%，達到了試驗的主要終點(diǎn)。試驗的關(guān)鍵次要終點(diǎn)分析還表明，恩格列凈還可將首次和再次因心力衰竭住院的相對風(fēng)險降低27%，并顯著(zhù)延緩腎功能下降。并且無(wú)論受試者是否患有糖尿病，恩格列凈均可以降低患者因心力衰竭死亡或住院的綜合風(fēng)險。

       《西南證券—醫藥行業(yè)創(chuàng )新藥周報》中指出全球在研SGLT2抑制劑一共有57個(gè)，其中批準上市20個(gè)，申請上市1個(gè)，三期臨床3個(gè)，二期臨床8個(gè)，一/二期臨床1個(gè)，一期臨床16個(gè)。其中可用于心衰治療的共3種，恩格列凈、達格列凈和恒格列凈。

       圖片來(lái)源：《西南證券—醫藥行業(yè)創(chuàng )新藥周報》

       在中國，恩格列凈研發(fā)進(jìn)度最快；已批準其對射血分數保留/降低的心衰患者2項適應癥的治療。達格列凈則僅批準用于HFrEF，對HFpEF患者的Ⅲ期臨床正在進(jìn)行中。恒格列凈是由國內廠(chǎng)家恒瑞醫藥研發(fā)，批準上市的適應癥是2型糖尿病聯(lián)合治療，HFrEF的臨床研究尚在進(jìn)行中。適應癥的擴大，無(wú)疑為進(jìn)一步提高恩格列凈市場(chǎng)競爭力再添“一把火”。

       綜上所述，恩格列凈對于射血分數保留的慢性心力衰竭治療的新適應癥獲批，無(wú)疑為臨床醫生在管理HFrEF方面又多了一項有力武器。并且恩格列凈已受到2021 ESC指南推薦和2022 ACC指南推薦，相信隨著(zhù)國內臨床研究結果的陸續發(fā)布，國內指南也會(huì )隨之更新?？剐乃ニ幬镏委熡型稍瓉?lái)的“金三角”療法，變?yōu)榧佑肧GLT2i組成的“新四聯(lián)”治療方案。恩格列凈未來(lái)會(huì )在心力衰竭治療領(lǐng)域中起到更加重要的作用，讓更多的患者獲益，為減輕心衰患者的治療負擔貢獻力量。

       參考資料：

       [1] Katherine et al.; Safety of Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Pooled Analysis of Placebo-Controlled Clinical Trials. Diabetes Care 2 June 2022; 45 (6): 1445–1452.

       [2] Filippatos et al.; EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Empagliflozin for Heart Failure With Preserved Left Ventricular Ejection Fraction With and Without Diabetes. Circulation. 2022 Aug 30;146(9):676-686.

       [3] 2022年08月30日藥品批準文件待領(lǐng)取信息發(fā)布. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220830162157187.html