藥企與藥企之間的煩惱并不相通。

       對于小藥企來(lái)說(shuō)，煩惱主要是怎么研發(fā)出一款重磅炸 彈藥物；但對于大藥企來(lái)說(shuō)，煩惱可能是：兩款重磅炸 彈只能留一個(gè)，選誰(shuí)？

       百時(shí)美施貴寶便遇到了這一難題。

       時(shí)間倒回到2019年1月。彼時(shí)，百時(shí)美施貴寶宣布將收購新基，一場(chǎng)高達740億美元的“世紀大并購”緩緩拉開(kāi)帷幕。

       不過(guò)，帷幕剛拉到一般就被卡住了，從中作梗的是美國聯(lián)邦貿易委員會(huì )。

       在美國聯(lián)邦貿易委員會(huì )看來(lái)，此次并購涉及“壟斷”問(wèn)題：

       彼時(shí)，新基公司擁有一款獲批上市銀屑病口服藥Otezla，而百時(shí)美施貴寶管線(xiàn)中也有一款銀屑病口服Tyk2抑制劑deucravacitinib。

       若deucravacitinib研發(fā)成功，在整個(gè)銀屑病口服藥領(lǐng)域百時(shí)美施貴寶將會(huì )變得更加強勢，這是美國聯(lián)邦貿易委員會(huì )不愿見(jiàn)到的。

       要打消美國聯(lián)邦貿易委員會(huì )的顧忌，百時(shí)美施貴寶面臨兩款藥物“二選一”的問(wèn)題，這是一個(gè)艱難的抉擇。

       Otezla是一款已經(jīng)獲批上市，且年銷(xiāo)售額超十億美元的重磅炸 彈；deucravacitinib雖然處于臨床階段，且家族成員有副作用較高的“前科”，但早期臨床數據超越前者依然值得期待。

       最終，在權衡利弊之后，百時(shí)美施貴寶選擇留下自家孩子deucravacitinib，賣(mài)出Otezla。事后來(lái)看，百時(shí)美施貴寶成功的實(shí)現了：

       “搏一搏，摩拜變摩托”。

       / 01 /

       百時(shí)美施貴寶忍痛割?lèi)?ài)背后

       對于百時(shí)美施貴寶管理層來(lái)說(shuō)，在做出決定之前，必然經(jīng)歷了激烈的討論。畢竟，Otezla和deucravacitinib就像是公司手心手背的兩塊肉，無(wú)論選放棄哪一個(gè)都會(huì )“肉疼”。

       先來(lái)說(shuō)Otezla，在當時(shí)Otezla是市面上唯一一款獲批治療銀屑病的口服藥。

       銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性、系統性免疫介導疾病，在美國影響著(zhù)近750萬(wàn)人；并且，銀屑病被稱(chēng)為“不死的癌癥”，患者往往需要終身服藥，直到該藥不能控制病情。

       兩大因素導致，銀屑病市場(chǎng)規模不小。2019年，這一市場(chǎng)規模已超200億美金，包括藥王阿達木的成功，都離不開(kāi)銀屑病適應癥。

       不過(guò)，口服制劑是Otezla的殺招。和當時(shí)主流藥物需要頻繁打針比起來(lái)，口服制劑優(yōu)勢更加明顯，患者依從性更高。所以，Otezla的想象空間不用多說(shuō)。

       不談未來(lái)，收購之時(shí)Otezla的表現就已相當亮眼。2018年，Otezla銷(xiāo)售額達到16億美元，是一款毫無(wú)懸念的“重磅炸 彈”藥物。

       華爾街的分析師們給Otezla的未來(lái)算好了賬，峰值銷(xiāo)售額可達25億美元。

       問(wèn)題是，固然Otezla前景可期，deucravacitinib潛力也不容小覷。

       當時(shí)，Deucravacitinib雖然剛進(jìn)入臨床三期，能否成功還有變數，但根據此前披露的二期臨床數據，高劑量組的有效性甚至可以和銀屑病二線(xiàn)治療首選方案烏司奴單抗相媲美，已經(jīng)值得期待。

       基于這一研究結果，不少人認為，deucravacitinib有望改變銀屑病領(lǐng)域內的競爭格局。

       不過(guò)，deucravacitinib作為一款TYK2抑制劑也有隱憂(yōu)。因為T(mén)YK2是JAK家族的一員，所以不少人擔心，TYK2抑制劑可能和其他JAK家族成員一樣存在安全問(wèn)題。

       此前FDA批準的JAK抑制劑，不少都帶有警告安全性的黑框警告。安全問(wèn)題將限制了JAK藥物無(wú)法被推到更前線(xiàn)的治療中，從而影響商業(yè)化空間。

       基于這一背景，在安全問(wèn)題上TYK2抑制劑能否成為例外，不少人仍保持懷疑態(tài)度。

       這種情況下，二者選其一，你會(huì )怎么選？相信不少人可能會(huì )選擇前者，但我們的故事主角，過(guò)慣了刀尖舔血日子的百時(shí)美施貴寶義無(wú)反顧地選擇了后者。

       / 02 /

       JAK藥物不良反應魔咒終破

       2019年6月，百時(shí)美施貴寶決定賣(mài)出Otezla。

       當時(shí)，不少人認為，百時(shí)美施貴寶的決定并不算明智。不過(guò)，如今看來(lái)，百時(shí)美施貴寶不需要為當初的豪賭而后悔。

       2022年9月9日，百時(shí)美施貴寶宣布FDA批準其deucravactinib上市，用于治療成年中至重度斑塊型銀屑病患者，商品名為Sotyktu。

       無(wú)論在安全性還是療效上，被百時(shí)美施貴寶美留下的deucravacitinib都算不負眾望。

       先來(lái)說(shuō)效果，FDA對于deucravacitinib的上市批準，是基于名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期臨床結果。

       這兩項臨床試驗證明了，在1684名18歲及以上的中度至重度斑塊狀銀屑病患者中，每日服用一次的deucravacitinib效果優(yōu)于安慰劑和每日服用兩次的Otezla。

       當然，做為JAK家族中的一員，能否破解安全性的桎梏是決定TYK2未來(lái)的關(guān)鍵。

       那么安全性方面，deucravacitinib表現如何？

       具體來(lái)看使用deucravacitinib的患者最常見(jiàn)的不良反應是上呼吸道感染、血肌酸磷酸激酶升高、單純皰疹、口腔潰瘍等，并沒(méi)有如同此前的JAK抑制劑一樣出現嚴重的血栓、感染等嚴重不良反應。

       第16周的POETYK PSO試驗中，deucravacitinib、安慰劑、Otezla三組患者嚴重的不良事件發(fā)生率分別為1.8%、2.9%和1.2%。

       雖然在這一指標上deucravacitinib不及Otezla，但在另一個(gè)指標退組率上，deucravacitinib卻更占優(yōu)勢。

       使用deucravacitinib的患者中，因為不良反應而出現的退組率為2.4%，低于使用安慰劑和使用Otezla的3.8%和5.2%。

       正如上文所說(shuō)，銀屑病幾乎需要終身服藥，所以，即便患者對副作用能否耐受，堅持服藥無(wú)疑是極為關(guān)鍵的一點(diǎn)。

       也是基于上述臨床試驗，FDA在9月9日批準了deucravacitinib用于治療銀屑病。更重要的是，FDA并未像對其他JAK藥物一樣，給deucractinib加上黑框警告。

       鑒于deucravacitinib的表現，百時(shí)美施貴寶更是大膽預測其銷(xiāo)售峰值能夠達到40億美元，遠超Otezla的預期。

       百時(shí)美施貴寶的豪賭，算是獲得了一個(gè)漂亮的結果。

       / 03 /

       基于差異化結構設計的勝利

       創(chuàng )新藥研發(fā)，是一場(chǎng)運氣和實(shí)力的雙重較量，運氣得有，實(shí)力更要具備。百時(shí)美施貴寶能夠在TYK2抑制劑脫穎而出便是如此。

       同為JAK家族成員，deucravacitinib能破解安全性掣肘，就要歸功于百時(shí)美施貴寶精巧的結構優(yōu)化。

       截至目前，JAK家族一共發(fā)現了四個(gè)成員：

       JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；

       JAK2：主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；

       JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；

       TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關(guān)。

       目前問(wèn)世的JAK抑制劑，大部分選擇性不高。

       這是因為，這些JAK抑制劑都與JAK蛋白中負責激活酶活性的催化結構域（JH1結構域）的ATP位點(diǎn)結合。

       但是，不同JAK家族成員的JH1結構域相似性很高，所以在藥物劑量較低的時(shí)候，這些JAK抑制劑還能選擇性地與對應的JAK激酶結合。

       然而，隨著(zhù)細胞內藥物濃度的增加，一個(gè)JAK抑制劑也可能會(huì )影響ATP與其他JAK激酶的結合，失去選擇性。

       如上圖所示，在低濃度下JAK1能夠被完全阻斷，但是隨著(zhù)藥物濃度的升高，JAK2也開(kāi)始被阻斷。

       而JAK家族的每個(gè)成員都發(fā)揮著(zhù)多種作用，所以當JAK藥物對其他JAK家族成員出現抑制的時(shí)候，會(huì )產(chǎn)生多種副作用。

       Deucravacitinib則采用了差異化結構設計，其與TYK2的假激酶結構域JH2結合，使TYK2呈非活性構象。

       與JH1結構域不同，不同的JAK家族成員的JH2結構并不相同，所以在通過(guò)抑制這一結構域，能只阻斷TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干擾素的信號傳導，并不會(huì )抑制其他的JAK通路。

       事實(shí)上，人們早就發(fā)現了這個(gè)變構位點(diǎn)存在，只不過(guò)此前通過(guò)與JH2結合達到只抑制TYK2，而不與抑制JAK家族成員的想法僅僅停留在概念上。

       直到百時(shí)美施貴寶針對TYK2研發(fā)的變構程序，將 TYK2 的選擇性提高了幾個(gè)數量級，超過(guò)了所有其他以前的方法，最終deucravacitinib的臨床二期試驗成功，這一概念才得到證實(shí)。

       此外，在研究過(guò)程中百時(shí)美施貴寶還發(fā)現，決定TYK2抑制劑選擇性的一個(gè)關(guān)鍵甲基非常容易被代謝，所以使用氘原子進(jìn)行替換，解決了這一問(wèn)題。

       實(shí)驗室檢測結果也證明了，接受deucravacitinib治療患者中沒(méi)有發(fā)現與JAK1、JAK2、JAK3相關(guān)的不良反應信號。

       可以說(shuō)，正是在經(jīng)過(guò)層層改造、優(yōu)化后，百時(shí)美施貴寶終于得到了一款成功的TYK2抑制劑。

       目前，deucravacitinib正在被評估用于銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、狼瘡等多種免疫介導疾病。在自免領(lǐng)域，一個(gè)不容忽視的新勢力玩家正在緩緩出現。

       / 04 /

       總結

       Deucravacitinib獲批上市之后，也徹底讓TYK2抑制劑成為“風(fēng)口”， Nimbus、Ventyx 、Alumis 等第二代 TYK2 抑制劑玩家備受矚目。

       9月12日，Ventyx公司的股價(jià)就大幅上漲64.98%，市值一度超過(guò)20億美金。

       一場(chǎng)關(guān)于TYK2抑制劑的追逐戰已經(jīng)開(kāi)啟，國內藥企也沒(méi)有落下。

       目前，包括高光制藥、嘉越醫藥、啟元生物、諾誠健華、海思科、百濟神州等藥企，都在開(kāi)展TYK2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)。

       雖然安全性問(wèn)題一直猶如達摩克里斯之劍高懸在JAK藥物都得頭頂。

       但百時(shí)美施貴寶用親身經(jīng)歷告訴我們，一切都可以通過(guò)技術(shù)去解決問(wèn)題。

       這也進(jìn)一步說(shuō)明了，核心研發(fā)能力在創(chuàng )新藥行業(yè)的重要性。

       就國內創(chuàng )新藥如今所處的階段來(lái)看，Fast follow已經(jīng)難以破內卷，未來(lái)通過(guò)創(chuàng )新式的結構優(yōu)化、差異化的結構設計，向First in class／Best in calss邁進(jìn)才是正道。

       百時(shí)美施貴寶后，誰(shuí)能成功？讓我們拭目以待。