對于創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，最高殿堂無(wú)疑是First in Class（FIC）。

       FIC意為首 創(chuàng )新藥，它是第一個(gè)能夠治療某種疾病的全新機制藥物。這需要進(jìn)行大量的基礎研究工作，整個(gè)過(guò)程需要花費的時(shí)間，遠遠超過(guò)你的想象。

       當然，難度與收益成正比。一般情況下，藥品上市順序對市占率大小起關(guān)鍵作用。麥肯錫研究報告指出，FIC類(lèi)藥品平均獲得45%左右的市占率。

       也正因此，在Fast Follow落幕之后，國內創(chuàng )新藥企紛紛表示，要“扛起”FIC大旗。

       不過(guò)，凡事都有例外，FIC并不意味著(zhù)性能“完 美”，通常來(lái)說(shuō)依然有極大的改進(jìn)空間，由此有了Me better、Best in class藥物誕生的基礎。

       Me better偏向于性能比原研藥存在一定優(yōu)勢；Best in class則是在所有同類(lèi)藥物中，戰斗力最強的那一個(gè)。

       可以說(shuō)，在競爭激烈的市場(chǎng)，FIC產(chǎn)品并不保險。一旦自身數據跟不上，而后來(lái)者又展現“超車(chē)”可能，FIC產(chǎn)品無(wú)疑會(huì )壓力山大。

       眼下，安進(jìn)去年剛剛獲批上市的FIC產(chǎn)品KRAS G12C抑制劑Lumakras，已經(jīng)開(kāi)始遭遇挑戰。

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       三期臨床數據成功背后的隱憂(yōu)：未能延長(cháng)患者生存期

       去年5月28日，安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲FDA加速批準上市。這是全球首 款獲批上市的KRAS靶點(diǎn)藥物，市場(chǎng)為之躁動(dòng)不已。

       可以理解。作為人類(lèi)歷史上第一個(gè)被發(fā)現的致癌基因，RAS基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)，但一直難以成藥，被列為著(zhù)名的“不可成藥”靶點(diǎn)。

       隨著(zhù)安進(jìn)摘得圣杯，KRAS靶點(diǎn)不可成藥一說(shuō)被徹底打破，必然值得振奮。

       不過(guò)，Lumakras之所以能夠率先突圍，某種程度上與KRAS突變患者存在著(zhù)未被滿(mǎn)足的臨床需求有關(guān)。

       通常來(lái)說(shuō)，一款藥物需要經(jīng)過(guò)嚴格的三期臨床，才能獲批上市。但因為存在巨大的臨床未滿(mǎn)足需求，FDA僅是基于Lumakras I/II期臨床試驗CodeBreaK 100的結果，便加速批準其上市。

       加速批準并非一勞永逸。Lumakras在上市之后，還需要經(jīng)過(guò)通過(guò)臨床三期數據，獲得真正意義上的“批準”。

       在9月份的2022年ESMO大會(huì )上，安進(jìn)便公布了Lumakras治療經(jīng)治非小細胞肺癌患者的3期臨床試驗CodeBreak 200的最新結果。

       看起來(lái)，CodeBreak 200結果較為積極，達到了無(wú)進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)：

       與標準化療相比，Lumakras顯著(zhù)提高患者的無(wú)進(jìn)展生存率。在接受治療1年后，Lumakras組的無(wú)進(jìn)展生存率為25%，化療組這一數值為10%。

       不過(guò)，次要終點(diǎn)總生存期方面，Lumakras治療組并不樂(lè )觀(guān)，只有10.6個(gè)月；而對照組多西他賽治療組患者的中位總生存期為11.3個(gè)月。

       這也意味著(zhù)，Lumakras治療組掙了面子，輸了里子。對于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，接受腫瘤藥物治療的根本目的是延長(cháng)生存期，但Lumakras無(wú)法實(shí)現之一目標，數據看上去還不如化療組。

       不過(guò)，對于這組數據安進(jìn)并不認可。安進(jìn)認為，這一試驗的設計并沒(méi)有足夠的樣本數來(lái)發(fā)現OS方面的統計區別，并且進(jìn)展后交叉用藥也掩蓋了Lumakras的臨床獲益情況。

       但目前來(lái)看，Lumakras的未來(lái)依然會(huì )充滿(mǎn)變數。

       一方面，Lumakras的月治療費用高達1.8萬(wàn)美元，而多西他賽的月治療費用不過(guò)2000美元。雖然多西他賽需要靜脈注射使用，而Lumakras口服即可擁有給藥便捷度更高的優(yōu)勢，但面對巨大的價(jià)格差距，顯然會(huì )讓Lumakras的銷(xiāo)售面臨壓力。

       另一方面，全球KRAS G12C抑制劑在研產(chǎn)品眾多，國內就涌入了再鼎醫藥、加科思、益方生物、勁方生物、勤浩生物、貝達藥業(yè)、君實(shí)生物、艾力斯等藥企。一旦后來(lái)者拿出更好的臨床數據，無(wú)疑會(huì )挑戰Lumakras這款FIC產(chǎn)品的地位。

       實(shí)際上，在結直腸癌領(lǐng)域，Lumakras便已經(jīng)遭受挑戰。

       / 02 /

       結直腸癌：聯(lián)合療法遭遇挑戰

       KRAS G12C抑制劑的研發(fā)，適應癥擴充必不可少。

       就全球范圍來(lái)看，KRAS基因突變主要存在于非小細胞肺癌、結直腸癌和胰 腺癌中，占比分別為25%、40%、95%。

       Lumakras雖然在非小細胞肺癌領(lǐng)域占得先機，但在其它癌種的研發(fā)領(lǐng)域并沒(méi)有顯著(zhù)優(yōu)勢，目前來(lái)看在結直腸癌適應癥領(lǐng)域就遭受挑戰。

       在KRAS G12C抑制劑的競爭中，Lumakras最大的競爭來(lái)自Mirati公司的Adagrasib。目前， Adagrasib肺癌適應癥已經(jīng)遞交上市申請。

       在此次ESMO大會(huì )上，兩家公司均公布了KRAS G12C抑制劑聯(lián)合EGFR單抗治療結直腸癌的早期數據。

       安進(jìn)公布的名為Codebreak-101 subprotocol H 的數據顯示，Lumakras聯(lián)用帕尼單抗的 ORR（客觀(guān)緩解率）為30%，較單藥療效大幅提升（ORR為9.7%）。

       不過(guò)，Adagrasib看上去戰斗力更強。Mirati公布的名為Krystal-1的研究顯示，Adagrasib單藥和聯(lián)合療法ORR分別達到了19%和46%。

       考慮到Adagrasib試驗中的患者在之前嘗試過(guò)三線(xiàn)治療，而Lumakras的研究只有兩線(xiàn)治療，Mirati的結果似乎更好。

       Mirati公司之外，另一挑戰者是羅氏。羅氏公布的數據顯示，其KRAS G12C抑制劑GDC-6036 在劑量爬坡臨床中，取得了單藥20%的ORR，后續數據顯然值得關(guān)注。

       當然，三家公司在結直腸癌領(lǐng)域公布的都為早期臨床數據，后續能否保持當前優(yōu)勢還需要時(shí)間才能給出答案。

       但不管怎么說(shuō)，Lumakras作為FIC產(chǎn)品的優(yōu)勢，并沒(méi)有那么穩固。

       / 03 /

       為競爭對手敞開(kāi)大門(mén)，“FIC”產(chǎn)品也有壓力

       作為全球首 款KRAS G12C抑制劑，安進(jìn)的Lumakras無(wú)疑自帶明星光環(huán)。Lumakras的面世，也引發(fā)了KRAS G12C抑制劑的研發(fā)熱潮。

       不過(guò)，如今Lumakras的光環(huán)似乎日漸黯淡。實(shí)際上，這在其銷(xiāo)售數據層面早已體現。

       2022年第一季度，Lumakras在美國的銷(xiāo)售額達到了4800萬(wàn)美元；但第二季度該產(chǎn)品在美國銷(xiāo)售額僅5100萬(wàn)美元，環(huán)比增速不到7%，與第一季度27%的環(huán)比增幅相比大幅放緩。

       事實(shí)上，SVB證券分析師認為，如果不是7月1日該產(chǎn)品美國價(jià)格上漲3%，Lumakras的銷(xiāo)售額可能會(huì )更低，因為漲價(jià)會(huì )促使一些批發(fā)商在6月份提前購買(mǎi)。

       也正因此，SVB 指出Lumakras的表現遠低于市場(chǎng)預期?；诖?，SVB分析師還將Lumakras的全年銷(xiāo)售額預期下調至3.26億美元，而此前華爾街的預測為3.47億美元。

       Lumakras在二季度就開(kāi)始展現頹勢并不令人意外。雖然Lumakras打響了KRAS G12C抑制劑的第一槍?zhuān)珨祿⒉煌?美。

       當時(shí)，在為期兩年的隨訪(fǎng)分析中，174名患者的客觀(guān)緩解率為40.7%，相比此前雖有所提高，但依然不算是“天花板”；而在安全性方面，20%以上的三級副作用某種程度上也限制了Lumakras的使用。

       此前，SVB分析師認為，后續臨床數據的讀出，將成為L(cháng)umakras能否站穩腳跟的關(guān)鍵。

       如今，隨著(zhù)最新“拉垮”三期臨床數據的披露，勢必會(huì )進(jìn)一步引發(fā)市場(chǎng)的擔憂(yōu)。正如上文所說(shuō)，后來(lái)者如過(guò)江之鯽涌入KRAS G12C市場(chǎng)，Lumakras勢必會(huì )遭遇后來(lái)者挑戰。

       雖然無(wú)論是成就還是市場(chǎng)， First-in-class產(chǎn)品對藥企和投資者都有相當吸引力。但最終，還要回歸到產(chǎn)品本身的價(jià)值。