北京時(shí)間2022年10月13日，開(kāi)拓藥業(yè)（股票代碼：9939.HK），一家專(zhuān)注于潛在同類(lèi)首 創(chuàng )和同類(lèi)最 佳創(chuàng )新藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的生物制藥公司，宣布其聯(lián)合美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）已于2022年10月1日在Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia期刊上發(fā)表最新成果，展示了開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)的新型C-Myc/GSPT1雙靶點(diǎn)降解劑GT19715對急性髓系白血?。ˋML）和淋巴瘤的殺傷作用。
c-Myc是一種致癌轉錄因子，在腫瘤的發(fā)生、癌細胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。c-Myc是一種內源性無(wú)序蛋白（intrinsic disorder protein, IPD），缺乏小分子抑制劑的結合位點(diǎn)，因此c-Myc被認為是"不可成藥性"的靶標。Myc在攜帶TP53突變或venetoclax (ven)耐藥AML中高度表達(Sallman, Blood 2021, nisida, ASH 2021)。然而，靶向c-Myc或Myc通路尚未獲得成功，仍然是一個(gè)主要的未滿(mǎn)足的臨床需求。
近年來(lái)，靶向蛋白降解是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，可以用于靶向此前不可成藥的靶點(diǎn)，通過(guò)降解與疾病相關(guān)的蛋白治療多種疾病，解決傳統小分子或生物大分子無(wú)法解決的難題。小分子靶向蛋白降解藥物諸如蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)或cerebron E3連接酶調節劑(CELMoDs)等被設計用于靶向疾病相關(guān)的細胞內蛋白，通過(guò)將其傳輸到泛素-蛋白酶體系統進(jìn)行降解，靶向迄今為止不可成藥的靶點(diǎn)。
開(kāi)拓藥業(yè)自主研發(fā)了c-Myc降解劑GT19630 (GT19715是GT19630的鹽型)，并在無(wú)細胞、細胞實(shí)驗和動(dòng)物實(shí)驗中進(jìn)行了測試。
結果顯示，GT19630能有效降解HL-60細胞中的c-Myc蛋白(IC50 = 1.5 nM)。GT19630在無(wú)細胞體外親和實(shí)驗中與C-Myc相結合，蛋白酶體抑制劑ixazomib完全阻斷了GT19630對c-Myc的降解。GT19715在HL-60細胞中的IC50為1.8 nM，顯著(zhù)低于CFU試驗中正常骨髓系細胞的IC50 40.2 nM，提示有治療窗口。除了對c-Myc有降解作用外，蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示GT19630還顯著(zhù)降解對白血病干細胞（leukemia stem cells, LSC）存活起重要作用(Surka et al. Blood 2021)的GSPT1（G1 to S phase transition proteins 1）蛋白 。
事實(shí)上，在HL-60細胞的異種移植動(dòng)物模型中，GT19630有效地降解GSPT1，同時(shí)完全降解c-Myc，并在低劑量0.3 mg/kg/bid時(shí)抑制腫瘤生長(cháng)。GT19630劑量為6 mg/kg時(shí)，對大鼠正常髓系細胞無(wú)影響。GT19715在c- Myc驅動(dòng)的系統性Daudi淋巴瘤模型中清除循環(huán)系統中淋巴瘤細胞并延長(cháng)生存期。重要的是，GT19715以TP53非依賴(lài)方式誘導細胞殺傷，但是在經(jīng)過(guò)CRISPR工程敲除或TP53突變的MOLM-13細胞中，GT19715活性與c-Myc蛋白水平顯著(zhù)相關(guān)(R2 = 0.86, P = 0.02)。我們發(fā)現，與ven-sensitive親代細胞相比，MV4;11 venetoclax耐藥(VR)細胞株表現出較高的c-Myc和GSPT1蛋白水平，并對GT19715表現出更大的敏感性。最后，在A(yíng)ML PDX模型中，與對照藥物相比，GT19715清除了老鼠體內人源性CD45+ AML細胞。
總結來(lái)說(shuō)，新型c-Myc/GSPT1降解劑GT19715的初步實(shí)驗結果顯示，其具有良好的臨床前抗淋巴瘤和白血病療效，為其臨床開(kāi)發(fā)提供了理論依據。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
