原研藥研發(fā)是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程，需要花費巨額資金，歷經(jīng)千萬(wàn)次的試驗，最終才能遞送到監管部門(mén)審批，只有通過(guò)了監管部門(mén)嚴格的審評才能最終上市銷(xiāo)售。

       一個(gè)藥品從立項研發(fā)到最終上市，可謂經(jīng)歷千難萬(wàn)險、九死一生。任何一個(gè)產(chǎn)品都是有生命周期的，藥品也不例外。歷經(jīng)千辛萬(wàn)苦得來(lái)一個(gè)新藥，任何一個(gè)廠(chǎng)家都想千方百計延長(cháng)其生命周期，從而獲得更大回報。原研藥企業(yè)為了捍衛來(lái)之不易的研發(fā)成果，會(huì )想法設法來(lái)延長(cháng)其生命周期。本文就來(lái)梳理一下原研藥企常用的延長(cháng)產(chǎn)品生命周期的策略。

       增加新醫藥用途

       新醫藥用途存在狹義和廣義之分。狹義上，新醫藥用途是指針對現有上市藥品的增加新適應癥；廣義上，新醫藥用途是指增加給藥對象、給藥方式、給藥途徑、劑量、頻次等藥物使用方法及其組合。

       在美國，狹義和廣義的兩種新醫藥用途不僅能獲得法律上的保護延長(cháng)，即通過(guò)獲得專(zhuān)利授權延長(cháng)產(chǎn)品保護期，而且還可以獲得行政保護，即增加藥品的市場(chǎng)獨占期來(lái)延長(cháng)產(chǎn)品的保護期。一般來(lái)說(shuō)，企業(yè)都會(huì )選擇一兩項把握最大的適應癥快速推進(jìn)，以期早日獲得批準；同時(shí)，其他適應癥、給藥對象、給藥方式、給藥途徑、劑量、頻次等藥物使用方法及其組合的研究也在同步開(kāi)展中，并根據研究進(jìn)展有計劃的增加新醫藥用途，從而擴大適用人群范圍。

       阿達木單抗注射液是全球首 個(gè)獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體。艾伯維財報顯示，修美樂(lè )2021年銷(xiāo)售額達到了206.96億美元，這也是修美樂(lè )首次突破200億美元。自2012年以94.8億美元成為全球銷(xiāo)售冠軍開(kāi)始，連續多年霸榜，是名副其實(shí)的“藥王”。上市以來(lái)，修美樂(lè )全球獲得批準的適應癥已達17個(gè)，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）、銀屑病關(guān)節炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）、成人克羅恩?。–D）、兒童克羅恩病、潰瘍性結腸炎（UC）、斑塊狀銀屑?。≒sO）、化膿性汗腺炎（HS）、葡萄膜炎（UV）等。這些新增的適應癥促進(jìn)了其產(chǎn)品生命周期的延長(cháng)，同時(shí)更極大的拓展了其應用范圍。

       沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名為Entresto）是諾華的治療心衰的重磅產(chǎn)品，2021年銷(xiāo)售超35億美元，2022年上半年銷(xiāo)售增長(cháng)33%。該產(chǎn)品于2015年7月獲得FDA批準上市，當時(shí)的適應癥為用于射血分數降低的慢性心力衰竭，后續通過(guò)臨床試驗諾華又拓展到兒童用藥，再后來(lái)通過(guò)新的臨床研究，諾華又進(jìn)一步擴大了臨床適應癥并對某些患者的初始劑量做了調整?；谶@些研究，諾華獲得了市場(chǎng)獨占期的進(jìn)一步延長(cháng)，從2022年10月1日延長(cháng)至2024年2月16日。

       開(kāi)發(fā)新劑型

       新劑型的研發(fā)不僅增加了患者的依從性，改善了臨床用藥的弊端，更是通過(guò)產(chǎn)品的迭代升級延續了其生命周期，現已成為原研廠(chǎng)家延長(cháng)產(chǎn)品生命線(xiàn)的慣用手段。

       比較典型的如日本大冢的阿立哌唑。阿立哌唑是新型非典型抗精 神病藥物,被譽(yù)為“多巴胺系統穩定劑”。FDA最早于2002年11月批準了阿立哌唑普通片，后續大冢制藥不斷進(jìn)行制劑創(chuàng )新，先后批準了口服溶液、口腔崩解片、普通注射劑、長(cháng)效注射劑（1次/月）及內置芯片的數字片劑。

       今年的9月13日，大冢制藥和靈北（Lundbeck）共同宣布，FDA已受理即用型阿立哌唑2個(gè)月長(cháng)效注射劑（Aripiprazole 2-month，Ready-to-Use，Long-acting Injectable）的上市申請，用于治療雙相I型障礙和成人精 神分裂癥。從開(kāi)始獲批上市至今，已整整20年時(shí)間，通過(guò)不斷的劑型升級，阿立哌唑還在不斷延續著(zhù)其不朽傳奇。

       編織專(zhuān)利保護網(wǎng)

       新藥的競爭實(shí)質(zhì)上是經(jīng)濟實(shí)力和科技實(shí)力的競爭，而藥品研發(fā)的成果只有通過(guò)良好的專(zhuān)利保護才能在市場(chǎng)上取得更大的效益。在所有的技術(shù)領(lǐng)域內，生物醫藥行業(yè)對知識產(chǎn)權的依存度是最高的，國內外生物醫藥企業(yè)對醫藥知識產(chǎn)權的保護也貫穿于整個(gè)藥物研究與開(kāi)發(fā)全過(guò)程中。甚至有種說(shuō)法“做藥就是做專(zhuān)利”。原研藥如果專(zhuān)利到期，立馬就會(huì )出現“專(zhuān)利懸崖”。

       強如昔日“藥王”立普妥，在2011年進(jìn)入“專(zhuān)利懸崖”后，從高峰時(shí)的年銷(xiāo)售近130億美元迅速跌入個(gè)位數銷(xiāo)售額。為了維護原研藥的市場(chǎng)地位，通常原研廠(chǎng)家會(huì )編織嚴密的專(zhuān)利保護網(wǎng)，通過(guò)立體、交叉、全方位的專(zhuān)利保護，來(lái)最 大 程度的阻礙仿制藥的上市。

       仍以修美樂(lè )為例。自1994年申請首件專(zhuān)利，至2018年，修美樂(lè )在美歐日三地共申請專(zhuān)利386項（其中美國專(zhuān)利247項）。相關(guān)專(zhuān)利涉及抗體相關(guān)產(chǎn)品、適應癥、制備方法、制劑、治療方法、裝置和療效評估等多個(gè)方面，其中適應癥和制備方法專(zhuān)利占據較大的比例。

       雖然阿達木單抗的核心結構專(zhuān)利在2016年已到期，但是艾伯維通過(guò)在制劑、制備方法、適應癥等方面的布局，完 美的延續了對修美樂(lè )產(chǎn)品的保護。垂涎于修美樂(lè )的巨大市場(chǎng)，包括安進(jìn)在內多家藥企向FDA提出了修美樂(lè )生物類(lèi)似藥的上市申請并提出了專(zhuān)利挑戰。但掣肘于艾伯維的專(zhuān)利布局，最終紛紛只能同艾伯維簽訂和解協(xié)議，根據協(xié)議條款，這些公司的生物類(lèi)似藥最早可在2023年的不同時(shí)間登陸美國，并且不會(huì )因為其他已授權產(chǎn)品的上市而提前。

       這些協(xié)議的簽訂，意味著(zhù)艾伯維捍衛了修美樂(lè )在美國的專(zhuān)營(yíng)權方面實(shí)現了全面勝利，而這些協(xié)議能夠達成的基礎，正是艾伯維對修美樂(lè )藥品扎實(shí)的專(zhuān)利布局。一個(gè)典型的例子是勃林格殷格翰發(fā)起的專(zhuān)利挑戰遭到了艾伯維的猛烈反擊，起訴勃林格殷格翰的修美樂(lè )生物類(lèi)似藥侵犯了其74件不同專(zhuān)利的1600項權利要求。如此多的專(zhuān)利障礙，這對潛在的挑戰者起到了極大的震懾作用。專(zhuān)利訴訟是一項費時(shí)費錢(qián)的過(guò)程，特別是對于生物類(lèi)似藥生產(chǎn)廠(chǎng)商，漫長(cháng)的專(zhuān)利訴訟周期將導致其產(chǎn)品上市遙遙無(wú)期，“兩害相權取其輕”，生物類(lèi)似藥生產(chǎn)廠(chǎng)商不得不接受與艾伯維的和解，以推遲在美國上市的條件換取美國之外的市場(chǎng)。

       小結

       生物醫藥產(chǎn)業(yè)作為一個(gè)知識密集產(chǎn)業(yè)，其準入門(mén)檻高、研發(fā)投入大、周期長(cháng)、風(fēng)險高、回報高。創(chuàng )新藥企業(yè)為了獲取最大收益，通過(guò)持續的研發(fā)投入不斷挖掘藥物潛力、不斷擴展應用范圍，在解決未滿(mǎn)足臨床需求的情況下，又極大促進(jìn)了自家產(chǎn)品生命周期的延續，可謂多贏(yíng)。

       參考文獻：

       1、治療雙向情感障礙，阿立哌唑2個(gè)月長(cháng)效注射劑上市申請獲FDA受理

       2、阿立哌唑：重磅炸 彈藥物的生命周期延續之路

       3、諾華向FDA再提公民請愿，以阻止Entresto仿制藥獲批

       4、386項專(zhuān)利布局，4年超一倍價(jià)格增長(cháng)：修美樂(lè )取得巨大商業(yè)成功，但亦招致非議！

       5、黃璐, 錢(qián)麗娜, 張曉瑜,等. 醫藥領(lǐng)域的專(zhuān)利保護與專(zhuān)利布局策略[J]. 中國新藥雜志, 2017, 26(2):6.

       6、陳彥闖, 李寧. 外圍專(zhuān)利——阿達木單抗(修美樂(lè ))的專(zhuān)利防御利器[J]. 中國科技信息, 2021(14):3.

       7、FDA網(wǎng)站

       8、吳柯葦. 簡(jiǎn)明標簽與第二醫藥用途專(zhuān)利侵權認定:從規范構造到標準選擇[J]. 科技進(jìn)步與對策, 2022, 39(2):101-110.