去年7月2日，藥監局發(fā)布《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，給了那些樂(lè )于內卷的藥企當頭一棒。
該文件傳達的意思簡(jiǎn)單明了：遏制跟風(fēng)立項勢頭，避免臨床資源重復消耗。在文件發(fā)布之后，一場(chǎng)自上而下的供給側改革持續推進(jìn)。
也正因此，眾多貫徹Me too策略的選手，在二級市場(chǎng)股價(jià)跌跌不休。
好的一點(diǎn)是，經(jīng)過(guò)一年多時(shí)間的洗禮，越來(lái)越多的國內藥企，都開(kāi)始遵循以“臨床價(jià)值”為導向的研發(fā)思路。
不過(guò)，變革尚未結束。
2022年11月8日，CDE發(fā)布《新藥獲益-風(fēng)險評估技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《意見(jiàn)稿》），傳達了更明確的意見(jiàn)：
獲益-風(fēng)險成為創(chuàng )新藥上市審核關(guān)鍵。
這或許預示著(zhù)，創(chuàng )新藥行業(yè)新一輪供給側改革開(kāi)始了。
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獲益-風(fēng)險成為上市審核關(guān)鍵
從PD-1、CAR-T、CD-47......沒(méi)有一個(gè)靶點(diǎn)，能在國內避免內卷的命運。這不合常理，也不可持續。
從政策的思路來(lái)看，藥監局意思非常明確：出清不必要的產(chǎn)能。11月8日，CDE發(fā)布的《意見(jiàn)稿》，主旨便是如此。
根據《意見(jiàn)稿》，創(chuàng )新藥的上市申請：藥物的獲益-風(fēng)險評估是監管決策中的關(guān)鍵過(guò)程，最終決定其是否被批準。
什么意思呢？可以分為兩個(gè)維度來(lái)看。
一用于治療嚴重疾病且存在未滿(mǎn)足臨床需求的藥物。對于這類(lèi)藥物來(lái)說(shuō)，審評可能會(huì )接受獲益或風(fēng)險更大的不確定性；
二是用于治療非嚴重疾病的藥物，已有其他治療選擇時(shí)，則難以接受同樣大的獲益或風(fēng)險的不確定性。
《意見(jiàn)稿》傳達的意思簡(jiǎn)單明了，申請上市的創(chuàng )新藥，必須證明獲益大于風(fēng)險。
這意味著(zhù)，療效平平的Me too藥物，或者是療效更差的Me worse藥物，上市難度會(huì )越來(lái)越大。
那么，如何證明自己不是Me worse呢？
《意見(jiàn)稿》也給出了答案：權衡“獲益”與“風(fēng)險”主要是比較有利和不利影響，并說(shuō)明如何受到不確定性的影響。
通常根據大量復雜數據，對可能實(shí)際使用該藥患者的預期獲益和潛在風(fēng)險做出決定。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，藥企需要用扎實(shí)的數據，證明自己的獲益與風(fēng)險比現有藥物更好。
由于藥物獲益與風(fēng)險的評估是不同維度、不同指標的比較結果，很難直接得出結論。
所以，CDE貼心制定了獲益-風(fēng)險評估框架，提供獲益-風(fēng)險評估中的關(guān)鍵問(wèn)題、證據和不確定性信息，以清晰反映藥物監管決策的獲益-風(fēng)險評估的過(guò)程。
也就是說(shuō)，藥企可以根據CDE的流程，對照一下自己究竟符不符合要求。
以前藥企可能明知道自家的產(chǎn)品是個(gè)me worse產(chǎn)品，但在資本的裹挾下，也可能想要頭鐵地沖上去試一試。
但如今CDE已經(jīng)將要求明牌，意在勸退一些濫竽充數之輩，使得藥企在臨床研發(fā)階段就致力于研發(fā)效果更好的藥物。
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明確的評判標準
當然，對于更多藥企來(lái)說(shuō)，勢必需要證明自己的產(chǎn)品是me better。
事實(shí)上，很長(cháng)一段時(shí)間內，國內的Me worse、Me too、Me better藥物之間，沒(méi)有一道清晰的分界線(xiàn)。
個(gè)別國產(chǎn)創(chuàng )新藥，可能連頭對頭臨床試驗都沒(méi)有進(jìn)行，只是靠著(zhù)一個(gè)單臂臨床數據，一個(gè)更容易達到臨床終點(diǎn)，來(lái)宣稱(chēng)自己的研發(fā)的藥物是Me better藥物甚至是Best in class藥物。
而在《意見(jiàn)稿》落地之后，這些模糊不清的中間地帶，都將不復存在，《意見(jiàn)稿》中的不少條款已經(jīng)給出了Me better藥物自證效果的方式。
比如說(shuō)，《意見(jiàn)稿》中提到：
要選擇能夠衡量的主觀(guān)數據作為臨床終點(diǎn)，如果選用臨床替代終點(diǎn)應該說(shuō)明其和臨床終點(diǎn)的關(guān)系，以及替代終點(diǎn)預測臨床獲益的能力和依據。
這也就意味著(zhù)，以前一些藥企靠著(zhù)ORR終點(diǎn)替代OS蒙混過(guò)關(guān)，吹噓藥效的做法大概率行不通了。
再比如《意見(jiàn)稿》提到，使用陽(yáng)性對照組時(shí)，需要確保藥物與已經(jīng)問(wèn)世的藥物相比不會(huì )有安全問(wèn)題，或者比現有療法效果更好。
也就是說(shuō)，如果藥企想針對某個(gè)適應癥進(jìn)行臨床試驗，就需要和該適應癥已經(jīng)獲批上市的藥物進(jìn)行頭對頭試驗，證明自己更好。
總而言之，CDE在證明效果方面給出了操作細則，藥企想要說(shuō)明自己更強就需要按細則來(lái)做，都做到了才能稱(chēng)為me better藥物，并獲得獲批上市的機會(huì )。
未來(lái)如果《意見(jiàn)稿》新政嚴格執行的話(huà)，那么想必不少自稱(chēng)me better的創(chuàng )新藥，都將露出馬腳。
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推動(dòng)創(chuàng )新藥行業(yè)良性發(fā)展
供給側改革的持續推進(jìn)，對于整個(gè)醫藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，必然是利大于弊。
我們需要的是效果更好、針對未滿(mǎn)足臨床需求的藥物。但在資本的裹挾下，創(chuàng )新藥研發(fā)存在低水平重復的情況，極度浪費臨床資源。
這也是為什么，國內創(chuàng )新藥領(lǐng)域大而不強。
早在2020年，國內藥審中心受理1類(lèi)創(chuàng )新藥注冊申請多達1062件。這一數字，連FDA都要自愧不如。同期，FDA收到的注冊申請，不過(guò)861件。
但時(shí)至今日，真正完成出海的國產(chǎn)創(chuàng )新藥寥寥無(wú)幾。
在這一背景下，也就不難理解《意見(jiàn)稿》出臺的意義：通過(guò)藥物審批上市的收緊，使得良幣驅逐劣幣，給真正的創(chuàng )新藥騰出市場(chǎng)，也會(huì )推動(dòng)企業(yè)向上的決心。
從去年7月2日，CDE發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，到今天《意見(jiàn)稿》出臺，我們不難發(fā)現：
近些年來(lái)CDE的藥物評審政策持續收緊、標準不斷提高，進(jìn)一步與FDA的指導原則靠攏。
很顯然，國內創(chuàng )新藥市場(chǎng)的監管體系，正越來(lái)越成熟。這對于那些習慣了蹭熱點(diǎn)、沒(méi)有真正創(chuàng )新精 神的玩家來(lái)說(shuō)，生存環(huán)境將會(huì )不斷惡化；
但相反，對于那些致力于解決未滿(mǎn)足的臨床需求、研發(fā)真正的創(chuàng )新藥玩家來(lái)說(shuō)，當下便是最 好的時(shí)代。
正如狄更斯的《雙城記》中所言，這是一個(gè)最 好的時(shí)代，這是一個(gè)最壞的時(shí)代。
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