僅僅一年多時(shí)間，被稱(chēng)為 “十年一遇”的熱門(mén)賽道——創(chuàng )新藥，從理想回到現實(shí)世界。

       殘酷的現狀說(shuō)明，國內創(chuàng )新藥企要想在出生起，就同海外大藥廠(chǎng)坐在一張牌桌上并不現實(shí)。這需要經(jīng)過(guò)技術(shù)積累，時(shí)間沉淀。

       那么，國內創(chuàng )新藥企業(yè)，未來(lái)真的能做到嗎？面對這一問(wèn)題，悲觀(guān)者依然存在，但樂(lè )觀(guān)者也從未消失。

       二級市場(chǎng)層面，從6月份的躁動(dòng)，再到10月份的反攻，聰明資金押注中國生物科技未來(lái)的競速賽一直都在持續。

       可以理解?；仡櫭拦砂l(fā)展歷程不難發(fā)現，生物科技板塊向來(lái)波折不斷，大幅回撤屢見(jiàn)不鮮，卻終究沒(méi)有改變持續向上的大趨勢。

       在波折中前進(jìn)，是生物科技行業(yè)發(fā)展的客觀(guān)規律。美國如此，中國自然也是這樣。事實(shí)上，國內創(chuàng )新藥行業(yè)一直沒(méi)有停止前進(jìn)的腳步。

       11月10日，亞虹醫藥全球首 創(chuàng )的針對神經(jīng)遞質(zhì)治療IBD（炎癥性腸?。┑脑谘兴幬顰PL-1401獲FDA批準臨床，就是創(chuàng )新藥行業(yè)向上過(guò)程中的一個(gè)縮影。

       產(chǎn)業(yè)人從未松懈的努力，終會(huì )讓整個(gè)市場(chǎng)重拾信心。

       / 01 /

       向有臨床價(jià)值的FIC進(jìn)發(fā)

       與二級市場(chǎng)投資者一樣，IBD患者也無(wú)比期待“英雄”的出現。

       IBD是一種胃腸道的慢性疾病，常見(jiàn)癥狀是：嚴重腹瀉、疲勞等，極度影響生活質(zhì)量，需要得到有效的持續性治療。

       遺憾的是，由于IBD病因復雜，發(fā)病機制尚沒(méi)有準確答案，導致該疾病一直缺乏有效的治愈手段。

       雖然自上世紀末，以阿達木單抗為代表的生物制劑成為IBD領(lǐng)域治療新選擇，很大程度上改善了患者的生存質(zhì)量，但遠遠不夠：

       大約有三分之一的患者對生物制劑療法沒(méi)有反應；在初始治療有效的患者中，還有約二分之一的患者會(huì )發(fā)生“繼發(fā)性反應喪失”現象，類(lèi)似于抗生素的“耐藥”^[1]。

       巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求，凸顯了繼續開(kāi)發(fā)IBD新療法的重要性。APL-1401作為一款DBH(多巴胺羥化酶)抑制劑，正是在這一背景下誕生的潛力FIC品種。

       越來(lái)越多的研究表明，DA(多巴胺)、NE(去甲腎上腺素)在IBD的發(fā)病過(guò)程中，起到了關(guān)鍵作用：

       DA水平的降低，會(huì )通過(guò)激活受體D3R和D5R起到促炎作用^[2]；低于正常濃度的NE水平（10-9 ~ 10-7 M）與α2-AR具有更高的親和力，促進(jìn)炎癥發(fā)展 ^[3]。在IBD患者中，炎癥腸道黏膜DA水平低于健康人^[5]，同時(shí)由于IBD患者交感神經(jīng)纖維逐漸丟失，導致腸道NE水平也低于正常人，促進(jìn)炎癥，導致IBD發(fā)展和持續的可能性增加^[4]。

       由于DBH的作用是促進(jìn)DA向NE的轉化。因此，APL-1401作為一款DBH抑制劑，通過(guò)抑制DBH，可以達到升高DA、降低NE的效果[4]。

       也就是說(shuō)，APL-1401有望通過(guò)調節神經(jīng)遞質(zhì)DA和NE水平的雙重機制，來(lái)維持腸道免疫穩態(tài)，起到改善炎癥性腸病的作用。

       當然，APL-1401治療IBD是否可行還需臨床驗證。對此，亞虹醫藥表示，將加速APL-1401臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程，盡快獲得初步概念驗證，以支持后續新一代產(chǎn)品的研發(fā)。

       作為一個(gè)全新機制的潛力新星， APL-1401的有效性一旦得到臨床驗證，對于全球IBD患者來(lái)說(shuō)都將是一個(gè)好消息。

       實(shí)際上，在A(yíng)PL-1401之前，亞虹還布局了兩款重磅產(chǎn)品APL-1202、APL-1702。

       APL-1202是全球首 款用于治療膀胱癌的口服MetAP2抑制劑，憑借口服優(yōu)勢，有望給膀胱癌患者在灌注療法這一首選治療手段之外，帶來(lái)依從性更高的選擇，或將改寫(xiě)膀胱癌治療方式。

       APL-1702是一款宮頸癌前病變的革命性產(chǎn)品——光動(dòng)力療法。作為一款非手術(shù)治療的創(chuàng )新手段，其能夠免去高危宮頸癌前病變治療“金標準”手術(shù)的不適，和早產(chǎn)、流產(chǎn)等副作用的后顧之憂(yōu)，具有極高的臨床價(jià)值。

       隨著(zhù)多個(gè)潛力產(chǎn)品臨床的不斷推進(jìn)，市場(chǎng)勢必會(huì )對相對低調的亞虹醫藥有著(zhù)更深刻的了解。

       / 02 /

       實(shí)力選手開(kāi)始站上臺前

       生物科技行業(yè)向來(lái)波折不斷。

       對于華爾街來(lái)說(shuō)，1992年-1995年的生物科技板塊，注定是不忍回憶的往事：那是美股生物科技行業(yè)第一次大崩盤(pán)，慘痛至極。

       但如果拉長(cháng)周期來(lái)看，那次崩盤(pán)并沒(méi)有影響生物科技行業(yè)后來(lái)的發(fā)展。很快，在2000年開(kāi)始，美國醫藥市場(chǎng)又迎來(lái)了一波新的牛市。

       當然，歷史不會(huì )簡(jiǎn)單重復。如果說(shuō)美國B(niǎo)iotech公司第一次崩盤(pán)前的“黃金十年”，是由FDA注重創(chuàng )新而引發(fā)的“政策”行情，那么2000年之后則是完全由成功Biotech產(chǎn)品帶來(lái)“價(jià)值回歸”。

       一批像基因泰克、安進(jìn)這樣具備產(chǎn)品核心競爭力的公司，憑借過(guò)硬的研發(fā)實(shí)力，以及前瞻性的戰略規劃，成功在21世紀迎來(lái)了真正的巔峰。

       某種程度上來(lái)說(shuō)，國內也會(huì )如此。越來(lái)越多有臨床價(jià)值的產(chǎn)品的出現，折射出的，是整個(gè)行業(yè)的硬核選手將要逐步走上臺前。

       比如榮昌生物。公司的核心產(chǎn)品HER2 ADC藥物RC48，之所以在DS8201陰影籠罩之下還能受到市場(chǎng)認可，在于其不僅在乳腺癌大適應癥方面證明自己的價(jià)值，更可以在臨床未滿(mǎn)足市場(chǎng)給患者帶去新希望：

       在乳腺癌領(lǐng)域，RC48是國內最早布局乳腺癌伴肝轉移的ADC產(chǎn)品；在乳腺癌適應癥之外，RC48尿路上皮癌等適應癥的研發(fā)競賽中處于領(lǐng)先身位。

       不僅是RC48，榮昌生物另一核心產(chǎn)品RC28的研發(fā)，同樣貫徹滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足需求理念，從而具有較大的臨床價(jià)值。

       正因此，榮昌生物科創(chuàng )板上市后，股價(jià)雖然出現短暫回調，但隨后一路向上。5月至今，公司股價(jià)漲幅接近2倍，領(lǐng)漲整個(gè)板塊。

       不久前，創(chuàng )新藥一哥百濟神州也起到了示范作用。

       10月12日，百濟神州發(fā)布公告表示，腫瘤藥物澤布替尼的全球3期頭對頭APINE試驗達到優(yōu)效性結果，即效果要好于對照藥物伊布替尼。

       消息一出，百濟神州美股漲幅超過(guò)20%，市值增值近30億美金；它在A(yíng)股、H股的漲幅也一路飆升，順便帶動(dòng)整個(gè)醫藥行業(yè)反攻。

       不管何時(shí)，能夠證明自己的藥企，市場(chǎng)都會(huì )給予正向反饋。

       / 03 /

       總結

       短短一年，一個(gè)時(shí)代。

       雖然這一年多的時(shí)間里，中國醫藥行業(yè)經(jīng)歷滄桑巨變，但產(chǎn)業(yè)人對于創(chuàng )新的追求從未停止，迭代在持續發(fā)生。

       毋庸置疑的一點(diǎn)是，未來(lái)注定會(huì )有越來(lái)越多“Made in China”的重磅炸 彈藥物出現，帶領(lǐng)整個(gè)行業(yè)重拾信心。

       中國創(chuàng )新藥的下半場(chǎng)，依然會(huì )精彩至極。

       資料來(lái)源：

       [1]《Updates in therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease》，2022年6月，文獻鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9185221/

       [2]《Immunomodulatory Effects of Dopamine in Inflammatory Diseases》，2021年4月，文獻鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.663102/full

       [3]《Gastrointestinal Dopamine in Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review》，2021年11月，文獻鏈接：https://www.mdpi.com/1422-0067/22/23/12932/htm#B48-ijms-22-12932

       [4]《Dopamine beta-hydroxylase and its genetic variants in human health and disease》，2019年10月，文獻鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jnc.14893

       [5]《Impaired synthesis or cellular storage of norepinephrine, dopamine, and 5-hydroxytryptamine in human inflammatory bowel disease》，2002年1月，文獻鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11837726/