特種生物制藥公司RedHill Biopharma Ltd.（納斯達克股票代碼：RDHL）（簡(jiǎn)稱(chēng)"RedHill"或"公司"）今天宣布加速Opaganib的輻射損傷防護和癌癥放療開(kāi)發(fā)計劃?！秶H分子科學(xué)雜志》最近發(fā)表了一篇題為《Opaganib抗輻射毒 性：對國土安全和抗腫瘤放療的影響》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）的文章，該文章描述了由美國政府資助的、并由RedHill和Apogee Biotechnology Corporation（簡(jiǎn)稱(chēng)為"Apogee"）進(jìn)行的八個(gè)體內研究的總體結果以及其它實(shí)驗，確定了Opaganib^[1]的核輻射防護潛力^[2]。

       該文重點(diǎn)介紹了在輻射毒 性防護和癌癥放療環(huán)境方面開(kāi)展的眾多研究的觀(guān)察結果。在相關(guān)研究模型中，Opaganib與包括胃腸道在內的正常組織保護相關(guān)聯(lián)，如因電離輻射或癌癥放療而造成的輻射損傷、抗腫瘤活性的改善、應對放療以及增強耐受性和存活率。其他獨立研究表明了Opaganib在骨髓中的輻射保護能力，Opaganib在受到致命和半致命全身輻射小鼠中顯示出更高的存活率^[3]。

       "為進(jìn)一步配合FDA，我們將以FDA之前針對Opaganib預期適應癥的具體指導為依據，計劃遵循《動(dòng)物療效法則》的路徑來(lái)獲得Opaganib審批。醫學(xué)對策的開(kāi)發(fā)可以遵循《動(dòng)物療效法則》，即在人體臨床試驗不符合倫理或不可行時(shí)，可采用關(guān)鍵動(dòng)物模型療效研究。此外，我們計劃為醫療對策優(yōu)先審評憑劵尋求一種更快的開(kāi)發(fā)時(shí)間表和資格。隨著(zhù)越來(lái)越多人認識到需要物質(zhì)威脅醫療對策，以及在這些體內胃腸道聚集輻射毒 性和癌癥放療研究中看到的積極觀(guān)察結果，加之外部數據表明Opaganib在骨髓中的潛在輻射防護能力，我們加快了我們的開(kāi)發(fā)計劃，進(jìn)一步將Opaganib作為一種抗核輻射毒 性防護劑進(jìn)行測試。我們最近與合作伙伴Apogee開(kāi)展了一項新的研究，以評估Opaganib對輻射誘導血液和腎 臟毒 性的保護作用。我們已與FDA排定舉行另一場(chǎng)會(huì )議，就國土安全醫療對策審批路徑尋求進(jìn)一步指導。我們已開(kāi)始與美國和國際上多個(gè)政府機構就資金及其他政府支持進(jìn)行討論。"RedHill首席運營(yíng)官兼研發(fā)負責人Gilead Raday表示。"重要的是，Opaganib在其他適應癥和擴大使用的研究中，已在470多位受試者證明了其安全性和耐受性。Opaganib是一種高度穩定的口服小分子藥片，保質(zhì)期超過(guò)5年，易于服用和分發(fā)，可支持政府潛在的中央對策儲備。"

       減少輻射毒 性是政府關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。美國政府研究工作的一個(gè)關(guān)鍵重點(diǎn)是尋找保質(zhì)期長(cháng)、易于分發(fā)和服用的藥物，以便將其列入國家戰略?xún)?。此?lèi)藥物將用于涉及簡(jiǎn)易核擴散或放射 性擴散裝置的大規模傷亡核輻射事故，應具有廣泛作用的保護能力，能夠在輻射后24小時(shí)或更晚的時(shí)間內服用，并易于安全地分發(fā)給大量因高劑量全身輻射造成急性后果而需要治療的人群。

       目前，據該公司所知，只有四種經(jīng)FDA批準的醫療對策療法可用。其中三種選擇只限于少數特定放射 性物質(zhì)造成的影響或身體的特定部位。碘化鉀（碘片）旨在用來(lái)防止放射 性碘的釋放對甲狀腺造成損害。其工作原理是阻止甲狀腺吸收放射 性碘，但似乎不能保護身體的其他部位不受輻射影響，而且需要在接觸后立即服用，否則效果有限。另外兩種是Prussian Blue和DTPA（五醋酸二乙烯三胺），通過(guò)限制特定材料在體內的半衰期來(lái)提供保護：Prussian Blue是治療放射 性銫和鉈，DTPA中是治療放射 性钚、镅和鋦。第四種選擇是非格司亭，旨在用于高劑量輻射引起的急性輻射綜合征。非格司亭似乎本身不能保護身體免受輻射傷害，而是通過(guò)刺激產(chǎn)生新的白細胞來(lái)保護身體免受感染（只要有活干細胞可以刺激），而在輻射誘導骨髓破壞的情況下，身體就無(wú)法這樣進(jìn)行保護。

       我們相信Opaganib的保護不只局限于某些放射 性物質(zhì)或身體的個(gè)別部位。輻射造成的大部分損傷都是由電離輻射本身所產(chǎn)生的繼發(fā)炎癥引起，這稱(chēng)為急性輻射綜合征。Opaganib是一種鞘氨甘肽激酶-2（SK2）抑制劑，被認為可通過(guò)一種抗炎機制發(fā)揮其保護作用，包括涉及升高神經(jīng)酰胺和減少人體細胞中鞘氨甘肽1-磷酸（S1P）的作用，抑制正常組織的炎癥損傷，從而抑制意外電離輻射暴露毒 性。文獻中還報道，抑制鞘氨醇激酶2可以促進(jìn)造血干細胞的活性和健碩性，即使在面對輻射損傷的情況下也能提高存活率。

       美國政府資助的Opaganib抗輻射毒 性保護研究 - 結果摘要：

       Opaganib對C57BL/6小鼠TBI（全身照射）致死率的療效

       賦形劑治療小鼠出現了嚴重胃腸道損傷癥狀，所有動(dòng)物在受到輻射的14天內均須實(shí)施安樂(lè )死。相比之下，Opaganib治療組中觀(guān)察到了保護作用，其中71%的小鼠可無(wú)限期存活。

       Opaganib在小鼠小腸中的積累及藥效學(xué)研究

       在賦形劑治療小鼠中，觀(guān)察到小腸中TNFα的表達早在全身照射（TBI）后1小時(shí)就出現上調，并在至少26小時(shí)內保持高水平。相比之下，Opaganib的預治療不僅可以阻斷TBI對TNFα的誘導，還可以將組織TNFα水平降低到基線(xiàn)水平以下，這表明進(jìn)入到小腸的Opaganib生物分布延長(cháng)到足以抑制SK2和抑制輻射誘導炎癥的水平。

       Opaganib對TBI后胃腸道損傷的療效

       與非輻射對照組相比，賦形劑治療動(dòng)物中觀(guān)察到絨毛高度在輻射后下降（絨毛是腸道吸收營(yíng)養能力的關(guān)鍵成分，也是腸道健康的標志）。相比之下，Opaganib治療小鼠的絨毛高度保持不變。此外，雖然所有組在10天后都有細胞損耗的證據，但與賦形劑對照組（p<0.001）相比，在輻射后4天，Opaganib治療小鼠的細胞數量顯著(zhù)增加，兩組之間的差異在第10天幾乎消除。

       Opaganib對C57BL/6小鼠部分屏蔽輻射致死率的療效

       在多種情況下，利用部分骨髓屏蔽，涉及不同的輻射水平和不同的劑量方案，觀(guān)察到Opaganib可以降低死亡率；在給予最高劑量輻射16 Gray（Gy）的小鼠中，輻射前后均給予Opaganib，死亡率從82%下降到4%（p<0.001），死亡率得到最大改善。

       美國政府資助的Opaganib癌癥放療研究 - 結果摘要：

       Opaganib對細胞放射敏感性的體外療效

       Opaganib似乎能對輻射誘導細胞死亡提供保護，觀(guān)察顯示，需要殺死50%和90%腸上皮細胞所需的輻射水平分別從5.56和12.16 Gy增加到6.46和13.2 Gy。此外，觀(guān)察到Opaganib增加了輻射對轉化胰 腺癌細胞的殺傷作用，特別是在15 Gy（p<0.05）的高劑量下。

       Opaganib結合放療對腫瘤生長(cháng)（多種癌癥類(lèi)型）的體內療效：

       胰 腺癌模型：單獨TBI治療或單獨Opaganib治療均可顯著(zhù)降低腫瘤生長(cháng)（分別為p<0.05和p<0.001）。與對照組或單獨TBI組相比，Opaganib結合TBI治療可顯著(zhù)降低腫瘤生長(cháng)（每項比較均為p<0.01），但與單獨使用Opaganib治療無(wú)顯著(zhù)差異，因為該藥物在該模型中具有較強的抗腫瘤活性。重要的是，使用Opaganib治療并不能保護腫瘤免受放療的影響。

       黑素瘤和E0771乳腺癌模型：觀(guān)察到Opaganib加上TBI的抗腫瘤活性比單獨使用TBI的效果相同或更好。同樣，Opaganib與腫瘤對分級放療的反應減弱無(wú)關(guān)，也未觀(guān)察到放療導致體重減輕的情況增加。

       頭頸癌癥模型：與對照（賦形劑）組相比，觀(guān)察到單獨使用Opaganib治療可輕微降低腫瘤生長(cháng)，而TBI+順鉑治療可顯著(zhù)降低腫瘤生長(cháng)（p<0.001）。Opaganib聯(lián)合TBI+順鉑治療對腫瘤生長(cháng)的抑制作用最大，且觀(guān)察到此種治療組在第21天及之后顯著(zhù)優(yōu)于TBI+順鉑治療（p<0.02）。同樣，Opaganib與腫瘤反應降低或體重減輕增加無(wú)關(guān)。

       關(guān)于Opaganib（ABC294640）

       Opaganib是一種新藥，是一種一流的口服鞘氨醇激酶2（SK2）專(zhuān)有選擇性抑制劑，具有建議的抗炎、抗癌、防輻射和抗病毒活性。

       Opaganib被認為可通過(guò)同時(shí)抑制人體細胞中的三種鞘脂代謝酶（SK2、DES1和GCS），進(jìn)而通過(guò)抑制多種途徑、誘導自噬和凋亡、并破壞病毒復制來(lái)產(chǎn)生療效。

       在腫瘤學(xué)和放射學(xué)環(huán)境中，已觀(guān)察到Opaganib可提高細胞中的神經(jīng)酰胺和降低鞘氨甘苷1-磷酸（S1P），這種情況增加了輻射的抗腫瘤療效，同時(shí)可抑制對正常組織的炎癥損傷，從而有可能抑制意外電離輻射（IR）毒 性，并改善患者對放療的反應。Opaganib用于治療膽管癌也已獲得美國食品藥品監督管理局的罕見(jiàn)藥資格認定，目前正在針對晚期膽管癌的2a期研究中接受評估。前列腺癌研究的患者積累、治療和分析正在進(jìn)行中。Opaganib已準備好一個(gè)1期放療研究方案供提交IND之用。

       Opaganib已證明對SARS-CoV-2、多種變異病毒和其他幾種病毒（如甲型流感病毒）具有廣泛作用的、宿主順向的抗病毒活性。Opaganib以宿主為靶點(diǎn)，根據迄今積累的數據，有望對新出現的病毒變體保持作用。在對中重度新冠病毒住院患者2/3期臨床數據的預先指定分析中，與接受標準護理的安慰組相比，口服Opaganib顯示出改善了關(guān)鍵患者亞群的病毒RNA清除、恢復時(shí)間更快、死亡率顯著(zhù)降低。Opaganib全球2/3期研究的數據已提交同行評審，最近發(fā)表在medRxiv上。

       Opaganib還顯示出對腎 臟纖維化的積極臨床前結果，并有可能用于治療多種腫瘤、放射防護、病毒、炎癥和胃腸道適應癥。

       [1] Opaganib是一種研究用新藥，不進(jìn)行商業(yè)銷(xiāo)售。

       [2] Maines LW、Schrecengost RS、Zhuang Y、Keller SN、Smith RA、Green CL、Smith CD?！禣paganib抗輻射毒 性：對國土安全和抗腫瘤放療的影響》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）?！秶H分子科學(xué)雜志》。2022年；23(21):13191。https://doi.org/10.3390/ijms232113191。

       [3] Li C.等人，《鞘氨醇激酶2的缺失可通過(guò)改善代謝健康來(lái)促進(jìn)造血干細胞的擴張》（Loss of Sphingosine Kinase 2 Promotes the Expansion of Hematopoietic Stem Cells by Improving Their Metabolic Fitness）?！禕lood》。2022年10月；140(15):1686-1701.