即便是最偉大的造物主，工作也有出錯的時(shí)候。體現在人類(lèi)身上，造物主無(wú)意間搞錯的一個(gè)基因，就可能給一個(gè)人帶來(lái)終生的疾病折磨。
好的一點(diǎn)是，人類(lèi)向來(lái)有逆天改命的野心。一直以來(lái)，醫學(xué)界都在試圖通過(guò)后天的努力，去彌補造物主的疏忽?；诖?，基因編輯工具不斷迭代。
CRISPR技術(shù)的誕生，讓基因編輯從直板機步入智能機時(shí)代，也讓我們距離成功修補人類(lèi)基因缺陷的目標越來(lái)越近。
如今，醫學(xué)界諸多大咖，就在基于CRISPR技術(shù)嘗試對人體基因組特定目標基因，進(jìn)行修飾、改造，且從體外編輯到體內編輯，步子越邁越大。
不過(guò)，從理想到現實(shí)，總有鴻溝需要逾越。
現實(shí)中，即便是背靠超級大咖的明星公司Editas，在新技術(shù)的研發(fā)上，也不一定能總是成功。
11月17日，Editas公司宣布，暫停全球首 個(gè)體內基因編輯療法EBT-101的臨床研究。背后原因，或許是由于EBT-101的療效不及預期。
當日，受這一消息影響，這家明星公司股價(jià)大跌10.12%，市值僅剩7.5億美元，較巔峰時(shí)期的市值（68億美元）縮水近90%。
巨大的落差也在告訴我們，不管是大咖還是“黑科技”，都難以讓創(chuàng )新藥研發(fā)一步難登天。
/ 01 /
被寄予厚望的體內基因編輯療法
理論上，CRISPR基因療法可以改變基因、修復基因、篩選基因，幫助人類(lèi)改變DNA和RNA。說(shuō)句夸大的話(huà)，未來(lái)在CRISPR基因療法的支持下，人類(lèi)可以成為自己的造物主。
當然，這一目標的實(shí)現可能還需要很久。當前，CRISPR基因療法的使用場(chǎng)景還是集中于單基因遺傳病。根據是否在體內編輯，又可以大體分為兩類(lèi)：
一類(lèi)是體外基因編輯療法，通過(guò)提取患者的病變細胞在體外進(jìn)行基因編輯，之后再將細胞回輸；
另一類(lèi)是體內基因編輯療法，通過(guò)載體直接將基因編輯系統輸送到患者體內，在體內對患者的基因進(jìn)行修改。
相比之下，體外基因編輯療法技術(shù)更為簡(jiǎn)單，但制備成本更加高昂；體內基因編輯療治難度更高，但更具性?xún)r(jià)比和想象空間。
這是因為，體外基因編輯療法適用于器官、組織或細胞類(lèi)型較少，所以大部分適應癥集中在血液疾病上；而體內基因編輯療法則可以用于多種疾病，想象空間更大。
今天我們要說(shuō)的這家藥企Editas ，便是體內基因編輯療法的先驅。
2013年11月成立的Editas，在問(wèn)世之初就有多重光環(huán)加身。其創(chuàng )始人有手握CRISPR基因編輯專(zhuān)利的生物學(xué)家張鋒等。
除了金光燦燦的背景之外，Editas公司的藥物研發(fā)的進(jìn)展也不慢。
2019年7月25日，Editas公司啟動(dòng)CRISPR/Cas9體內基因編輯療法EDIT-101的臨床試驗，旨在糾正視網(wǎng)膜感光細胞的遺傳缺陷，以治療Leber先天性黑蒙10 (LCA10) ，這也是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床的體內基因編輯療法。
領(lǐng)先的管線(xiàn)，眾多大咖的加盟，投資人對Editas的未來(lái)充滿(mǎn)期待。在2021年1月，雖然尚未有產(chǎn)品問(wèn)世，但Editas 公司的市值一度沖上了68億美元。
不過(guò)，即便擁有多重光環(huán)的加持，Editas的首 款體內注射CRISPR/Cas9基因編輯療法還是暫時(shí)翻車(chē)了。
/ 02 /
EDIT-101被按下暫停鍵
此前，人們對于CRISPR/Cas9體內基因編輯最大的擔憂(yōu)在于安全問(wèn)題。
核心原因在于，CRISPR-Cas容易“脫靶”，改變其他正常的基因。毫無(wú)疑問(wèn)，這種錯誤會(huì )給患者健康帶來(lái)新的隱患。
體外基因治療藥物，研發(fā)人員可以通過(guò)特定的技術(shù)，識別脫靶細胞與正常細胞；而在體內，顯然很難做到這一點(diǎn)。所以，體內基因編輯的安全問(wèn)題比體內基因編輯更難掌控。
不過(guò)，在前期的臨床試驗中，EDIT-101似乎不存在安全性問(wèn)題。
根據EDIT-101早期臨床結果，患者在治療過(guò)程只出現了輕中度的治療相關(guān)的炎癥，且都可以用類(lèi)固醇控制。
不過(guò)，一款治療藥物除了安全之外，最根本的評價(jià)維度還在于效果。
遺憾的是，在療效的考驗上Editas表現的不如人意，其在11月17日公布了EDIT-101的 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數據。
這項臨床試驗招募了14名患者，僅有三名患者對EDIT-101治療出現反應。并且，其中2名純合子患者都有反應，但在12個(gè)雜合子患者中只有1位患者出現反應。
這也就意味著(zhù)，EDIT-101對雜合子LCA10患者效果一般，而對純合子的LCA10患者效果要稍好一些。但要知道，LCA10患者人數本就不多，在美國大約有1500位患者。
而如果將這個(gè)范圍縮小到純合子LCA10，患者人數更少，預計僅有300人。先不說(shuō)EDIT-101目前展現出的效果一般能不能臨床成功的問(wèn)題。
退一步來(lái)說(shuō)，即便Editas公司燒掉所有的錢(qián)財，將EDIT-101成功送上市，如此狹窄的患者群體也決定了EDIT-101不太可能有太大的想象空間。
也正是基于這個(gè)原因，11月17日，Editas公司宣布暫停EDIT-101的臨床試驗，尋求合作伙伴繼續開(kāi)發(fā)EDIT-101。
作為體內基因療法的先驅?zhuān)珽DIT-101被按下了暫停鍵。
/ 03 /
創(chuàng )新藥研發(fā)難以一步難登天
EDIT-101的失利，并不意味著(zhù)體內編輯療法一定會(huì )停止前進(jìn)，但能夠再次告訴我們，創(chuàng )新藥研發(fā)難以一步登天。
科學(xué)技術(shù)的發(fā)展向來(lái)是螺旋式上升的，新技術(shù)、新產(chǎn)品從來(lái)不會(huì )憑空出現。在生物制藥領(lǐng)域，這一結論仍然適用。
事實(shí)上，生物制藥向來(lái)是一個(gè)需要不斷累積經(jīng)驗的領(lǐng)域。其中大部分的新興技術(shù)的成長(cháng)過(guò)程都不會(huì )太容易，也不會(huì )太短暫。
即便是如今看起來(lái)已經(jīng)成熟的ADC、雙抗等技術(shù)，在其歷史上往回翻幾頁(yè)，也都有過(guò)艱苦卓絕的奮斗史。
失敗，是創(chuàng )新藥，尤其是First in class藥物研發(fā)的常態(tài)。Editas公司的跌倒，對于國內醫藥市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，未嘗不是一個(gè)啟示。
在過(guò)去，國內過(guò)去并沒(méi)有真正意義上的First in class藥物，大部分藥企做的都是風(fēng)險較低的me too以及fast follow藥物，所以很難真正感受到First in class藥物研發(fā)的殘酷性。
如今，隨著(zhù)反對me too的聲音變多，使得不少人產(chǎn)生了First in class崇拜，越來(lái)越多的創(chuàng )新藥玩家開(kāi)始試水First in class。
不過(guò)，在藥企踏入這一領(lǐng)域之前，或許要提前做好心理準備。真正九死一生的戰爭，在這里才剛剛開(kāi)始。
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