“天下苦脫發(fā)久矣。”

       尚沒(méi)有一副錚錚鐵骨，能經(jīng)得住這個(gè)四兩撥千斤的拷問(wèn)：你敢直面禿頭么？

       據世衛組織統計，全世界約有16億人因脫發(fā)而遭受折磨。截至2021年底，我國脫發(fā)人口約為2.67億人，到2026年底，這一數字將進(jìn)一步提高到約3.43億人。

       面對這一嚴峻拷問(wèn)，如何破局？別急，治療脫發(fā)藥物可能會(huì )遲到，但從不會(huì )缺席。

       近日，美國生物制藥公司Concert Pharmaceuticals通過(guò)官網(wǎng)公布，其口服藥物迪高替尼（CTP-543）在治療中度至重度斑禿成人患者的Ⅲ期臨床中，取得積極結果。

       脫發(fā)有救了！

       現有治療雄激素性脫發(fā)藥物

       盡管，脫發(fā)的治療不斷推陳出新，但對嚴重的斑禿治療效果并不理想。

       目前，國內治療斑禿主要采用激素療法及米諾地爾。其中激素可局部外用或系統治療，米諾地爾常為外用。

       但激素及米諾地爾不良反應較為多見(jiàn)，安全性不足，目前治療藥物往往有降低生活質(zhì)量的副作用。下表總結了常用的藥物及注意事項。

       表1 治療脫發(fā)一線(xiàn)藥物及注意事項

       另外同屬于5α-還原酶抑制劑的口服藥度他雄胺（Dutasteride）于2009年和2015年在分別韓國和日本獲批用于治療雄激素性脫發(fā)，但考慮到性功能障礙和抑郁的副作用，美國FDA僅于2001年批準其用于治療良性前列腺增生。

       JAK/STAT信號通路和治療脫發(fā)

       脫發(fā)的本質(zhì)，其實(shí)是一種受遺傳因素和環(huán)境因素等共同作用，而導致的自身免疫學(xué)疾病，患者身體的免疫系統錯誤地攻擊毛囊，導致頭皮和身體上的毛發(fā)斑片狀或完全脫落，并影響患者的身心健康。

       2019年，我國斑禿的患病率為每十萬(wàn)人中267人，近400萬(wàn)人受到斑禿的困擾。脫發(fā)一般毛發(fā)生長(cháng)周期包括三個(gè)階段:生長(cháng)期，退化期和休眠期。

       最近的研究表明JAK抑制劑，對治療頭發(fā)生長(cháng)障礙有效。JAK/STAT通路的激活可以驅動(dòng)毛囊進(jìn)入靜止狀態(tài)，導致頭發(fā)生長(cháng)能力下降。抑制JAK/STAT信號通路可誘導毛囊退出靜息狀態(tài)，增強毛囊進(jìn)入頭發(fā)周期的能力。

       11月21日，美國生物制藥公司Concert Pharmaceuticals通過(guò)官網(wǎng)公布，其口服藥物迪高替尼（CTP-543），一種選擇性JAK1/2（Janus Tyrosine Kinase）激酶抑制劑。在治療中度至重度斑禿成人患者的Ⅲ期臨床中取得積極結果。

       迪高替尼在8mg和12mg兩種研究劑量下均達到讓頭皮毛發(fā)再生的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，在治療第八周即可觀(guān)察到具有統計學(xué)意義的頭發(fā)再生。

       圖1 Concert Pharmaceutical公布的迪高替尼（CPT543）二期實(shí)驗效果

       圖源：Concert Pharmaceuticals官網(wǎng)

       “宇宙第一藥廠(chǎng)“禮來(lái)，也在今年5月和Incyte公司宣布，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì )（CHMP）支持其JAK抑制劑巴瑞替尼（英文商品名Olumiant）上市，用于治療嚴重斑禿成人患者。

       隨后今年6月，巴瑞替尼用于治療斑禿正式獲得美國FDA的批準。巴瑞克替尼在治療斑禿之前已獲批用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性腸炎與銀屑病等自身免疫性疾病。

       圖2 JAK激酶信號通路及其抑制劑的開(kāi)發(fā)現狀及可用于科研的化合物整理

       來(lái)源：藥智網(wǎng)及selleck網(wǎng)站

       不過(guò)，目前在售的JAK激酶抑制劑有一些嚴重副作用：2021年美國FDA要求JAK抑制劑添加“黑框警告”，警示嚴重心臟事件風(fēng)險。

       比如，關(guān)節炎和潰瘍性結腸炎藥物托法替布（Xeljanz）會(huì )增加患嚴重心臟相關(guān)事件風(fēng)險，如心臟病發(fā)作或中風(fēng)、癌癥、血栓和死亡。

       低劑量的托法替布也會(huì )增加血栓和死亡風(fēng)險。FDA同時(shí)要求對與托法替布屬于同一類(lèi)型的另外兩款關(guān)節炎藥物，即JAK抑制劑、巴瑞替尼（Olumiant)和烏帕替尼（Rinvoq）添加黑框警告。

       當然并不是所有JAK激酶抑制劑的藥物都出現了危險信號。來(lái)自吉利德和加拉帕戈斯的候選藥物Filgotinib在初期臨床實(shí)驗數據中沒(méi)有出現關(guān)于深靜脈血栓形成或肺栓塞的報告。但是Filgotinib最終沒(méi)有到達主要終點(diǎn)宣布失敗。

       雄激素受體抑制劑和降解劑治療脫發(fā)

       2021年2月，蘇州開(kāi)拓藥業(yè)宣布自主研發(fā)的新型靶向雄激素受體（AR）的蛋白降解嵌合體（PROTAC）化合物GT20029的臨床試驗申請獲得國家藥監局批準，用于治療雄激素性脫發(fā)和尋常痤瘡。

       GT20029通過(guò)降解AR蛋白，從而有效阻斷AR信號通路激活導致的毛囊萎縮微型化作用，抑制毛發(fā)變細、變軟和脫落，并且能夠有效地抑制皮脂腺發(fā)育與皮脂分泌。

       今年7月，GT20029獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的I期臨床試驗許可。11月，開(kāi)拓藥業(yè)公布了GT20029治療斑禿和痤瘡的中國I期臨床試驗積極結果，在健康受試者中安全性和耐受性良好。

       除此之外，開(kāi)拓還有一款外用小分子拮抗劑雄激素受體抑制劑福瑞他恩（KX-826）正在進(jìn)行用于治療男性雄激素脫發(fā)的中國III期臨床試驗(CTR20213036)和美國II期臨床試驗，以及針對女性雄激素脫發(fā)的中國II期臨床試驗(CTR20212684)。

       12月1日開(kāi)拓官網(wǎng)發(fā)布新聞：福瑞他恩治療女性雄激素性脫發(fā)中國II期臨床試驗達到主要終點(diǎn)。

       福瑞他恩（KX-826）的作用機制是與雄激素受體結合，來(lái)競爭性抑制睪酮與受體結合，同時(shí)不起雄激素的作用。

       但理論上相比PROTAC降解劑雄激素受體抑制劑更容易產(chǎn)生耐藥性。另外根據輝瑞在21年發(fā)布的實(shí)驗結果顯示，4362名患者中，與服用腫瘤壞死因子抑制劑（TNF inhibitor）修樂(lè )美或恩博的患者相比，服用同屬雄激素受體拮抗劑托法替布（Xeljanz）的患者患有心血管疾?。ㄈ缰酗L(fēng)和心臟病發(fā)作）的比例更高，癌癥發(fā)病率也較高。

       小結

       其實(shí)，從發(fā)病機制上看，嚴重脫發(fā)和和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等都屬自身免疫病，是一類(lèi)以局部或全身性異常炎癥免疫反應為特征的疾病。

       自身免疫病藥物競爭異常激烈。這片紅海中還有多種針對不同作用機制的藥物，包括TNF-α抑制劑，艾伯維的全球銷(xiāo)冠修美樂(lè )（adalimumab）；百時(shí)美施貴寶公司T細胞共刺激調節劑阿巴西普注射液(abatacept）等等。

       但對于開(kāi)發(fā)者來(lái)說(shuō)，主流的自身免疫藥物治療，大多只能起到緩解病癥的作用，還存在副作用過(guò)大的問(wèn)題，這也給后來(lái)者留下了更多空間。

       隨著(zhù)對自身免疫病病理機制的深入闡明和新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現,靶向細胞因子、受體和信號分子的新型生物制劑獲得較快發(fā)展。

       靶向JAK/STAT信號通路的多個(gè)小分子藥物和靶向雄激素受體的PROTAC等降解劑近年來(lái)也被研發(fā)應用于臨床。同時(shí)對患者來(lái)說(shuō)他們也有了更多更多更好的選擇，治愈自免，未來(lái)可期。

       參考資料：

       1、困擾2.5億人的脫發(fā)，暗藏千億市場(chǎng)：https://www.cbndata.com/information/227483

       2、斑禿對心理影響的調查報告：https://www.jidsponline.org/article/S1087-0024(20)30017-4/fulltext

       3、開(kāi)拓藥業(yè)福瑞他恩（KX-826）新聞：https://www.kintor.com.cn/news/286.html

       4、治療斑禿三期臨床成功，JAK抑制劑的下一站是“醫美”：https://36kr.com/p/1675295751320580

       5、黑框警告帶垮JAK抑制劑市場(chǎng)？輝瑞之后，更多MNC受影響：https://news.yaozh.com/archive/36590.html

       6、https://zhuanlan.zhihu.com/p/53595752?utm_id=0