在臨床實(shí)踐中，生物標志物的檢測有助于精準篩選潛在獲益人群，通過(guò)精準治療提升患者獲因此尋找到與藥物療效相關(guān)的生物標志物及合適的檢測方法至關(guān)重要。

       從某種層面而言，伴隨診斷是實(shí)現精準醫療的基礎和關(guān)鍵。國內外伴隨診斷相關(guān)政策均鼓勵藥物與伴隨診斷試劑共同開(kāi)發(fā)同步申報^[1-2]。

       因而創(chuàng )新藥企和診斷公司的互動(dòng)合作與生態(tài)共建是大趨勢，通過(guò)精準合作為解決新藥研發(fā)困境和臨床應用提供新的方向。

       那么，研發(fā)過(guò)程中的藥物與生物標志物檢測關(guān)系如何？如何實(shí)現新藥與伴隨診斷的上市雙贏(yíng)？作為精準醫學(xué)的親歷者和推動(dòng)者，泛生子首席商務(wù)官劉焰女士和默克中國研發(fā)中心轉化醫學(xué)部門(mén)負責人路洪先生為我們帶來(lái)了諸多有價(jià)值的觀(guān)點(diǎn)。本文擷取訪(fǎng)談精要如下。

       全程伴隨，精準指導

       生物標志物檢測是新藥研發(fā)的「指南針」

       Q1：在藥物研發(fā)全過(guò)程中，藥物與生物標志物檢測是什么關(guān)系？

       劉焰女士：

       生物標志物的研究是當前腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的重要技術(shù)手段之一，生物標志物的檢測在藥物研發(fā)過(guò)程中是全程伴隨的關(guān)系。從藥物研發(fā)、探索性研究、患者招募、多組學(xué) Biomarker 的檢測，到藥物的伴隨注冊、生物標志物的檢測，覆蓋了藥物的全生命周期。

       藥企和診斷企業(yè)合作最深入的部分就是伴隨注冊，不僅有效地縮短了藥物研發(fā)的時(shí)間長(cháng)度，有效地減少了藥物研發(fā)的總體成本，提高藥物上市的成功率，也為監測疾病的進(jìn)展、了解藥物的耐藥機制和下一輪的藥物研發(fā)提供了新的機會(huì )。

       檢測的靈敏度和特異性足夠高、技術(shù)足夠可靠和穩定、注冊經(jīng)驗豐富，是藥企選擇合適的伴隨診斷合作伙伴的重要因素，同時(shí)也將有效助力新藥的研發(fā)。

       路洪先生：

       腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入了伴隨診斷和精準治療時(shí)代，精準醫療時(shí)代用藥的特點(diǎn)，就是根據基因組個(gè)體差異來(lái)指導用藥。因此，研發(fā)具有對特定基因組患者發(fā)揮選擇性作用的創(chuàng )新藥將是今后趨勢，也是藥企的使命?？茖W(xué)家們也一直在不斷探索個(gè)性化的精準治療方案，以便于可以大大提高腫瘤患者的存活率。

       診斷生物標志物可以檢測和識別癌癥及其復發(fā)，預后生物標志物可以對疾病的嚴重程度進(jìn)行早期提示，而預測生物標志物又可以進(jìn)一步幫助醫生選擇可能對患者最有效的治療方法。

       臨床實(shí)踐和藥物研發(fā)都離不開(kāi)生物標志物作為「指南針」。生物標志物不僅在臨床實(shí)踐中廣泛應用，在抗腫瘤藥物研發(fā)中的價(jià)值也日益凸顯，彼此緊密相連，不可分割，已逐步成為抗腫瘤藥物研發(fā)過(guò)程中極為重要的、甚至是必不可少的一種研發(fā)工具。

       在藥物研發(fā)中，對患者腫瘤驅動(dòng)因子特定生物標志物的測定，可以幫助設計具有針對性的靶向藥物，從而開(kāi)發(fā)出針對這類(lèi)患者的治療藥物，以獲得最大的安全治療效果。

       目前已經(jīng)有多個(gè)基于生物標志物篩選患者人群的抗腫瘤藥物獲批上市。研發(fā)經(jīng)驗表明，通過(guò)有效的生物標志物精準篩選潛在獲益人群，有助于提高臨床試驗成功率，同時(shí)還能避免獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全風(fēng)險之中。

       Q2：藥企和診斷公司應如何進(jìn)行「藥物-診斷（Rx-Dx）」合作開(kāi)發(fā)的模式？生物標志物在腫瘤藥物臨床研發(fā)過(guò)程中有哪些意義？

       劉焰女士：

       在藥物研發(fā)的最早期階段就確定需要開(kāi)發(fā)的伴隨診斷，將有助于兩者同時(shí)開(kāi)發(fā)并同時(shí)進(jìn)入市場(chǎng)。

       伴隨診斷的開(kāi)發(fā)方法主要有同步（Co-development）、橋接（Bridging）、跟隨（Follow-on）三種。

       鼓勵伴隨診斷的企業(yè)和藥物研發(fā)的企業(yè)能夠密切合作，通過(guò)這種同步開(kāi)發(fā)的方式可以更經(jīng)濟地實(shí)現伴隨診斷及其伴隨藥物的同時(shí)獲批，也就是 Co-approval。

       同時(shí)，新藥研發(fā)過(guò)程中同步進(jìn)行的伴隨診斷的開(kāi)發(fā)主要有三點(diǎn)考量因素：

       第一，應該盡早考慮伴隨診斷的策略在藥物和伴隨診斷開(kāi)發(fā)中的一致性，至關(guān)重要。

       第二，應該盡早和伴隨診斷的合作伙伴來(lái)組建聯(lián)合開(kāi)發(fā)團隊，進(jìn)行充分的溝通。

       第三，以終為始的這種理念應該一以貫之，遵守四大監管機構的要求，是伴隨診斷共同開(kāi)發(fā)的必要條件。

       路洪先生：

       生物標志物在臨床中廣泛用于診斷、療效評估和預后預測。生物標志物是能被客觀(guān)測量和評價(jià)，反映生理或病理過(guò)程，以及對暴露或治療干預措施產(chǎn)生生物學(xué)效應的指標。

       因為生物標志物多來(lái)源于人體組織或體液，包括生理、生化、免疫、細胞和分子等水平的改變，因此生物標志物具有生物學(xué)的物質(zhì)性以及和人體生理病理關(guān)聯(lián)的計量性。

       這種計量的變化與患者的個(gè)體狀況緊密相關(guān)，可包括基因變異、蛋白受體異常表達或血液成分的變化等。因此，生物標志物的檢測對患者的篩查和診斷、提高靶向藥物開(kāi)發(fā)的成功率、縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間極其重要。

       目標一致，優(yōu)勢互補

       推動(dòng)藥物和伴隨診斷的可及性

       Q3：在藥物和伴隨診斷上市過(guò)程以及上市后的市場(chǎng)商業(yè)行為中，藥企和診斷公司如何實(shí)現互利共贏(yíng)？

       劉焰女士：

       藥品的上市，從藥企的角度是期望能夠最大化患者的可及性和可負擔性。政策的支持是非常重要的，如果藥物能夠納入醫保，伴隨診斷也能夠納入醫保，這對于患者的可及性和可負擔性能夠提供非常有利的保障。同時(shí)作為補充的商業(yè)保險也會(huì )助力這種可支付性。通過(guò)伴隨診斷能夠精準地篩選恰當的患者，使其獲得更好的療效和安全性，同時(shí)節省醫?；鸬氖褂?，減少無(wú)效患者的使用。

       藥企和伴隨診斷在銷(xiāo)售渠道方面也是可以互補的，這樣可以不斷地提升臨床醫生和病理檢驗醫生對于精準治療的認知，共同為患者提供更好的服務(wù)。

       基因檢測對診斷、療效的評估、復發(fā)監測方面都可以發(fā)揮作用，可以和藥企攜手助力患者的全程管理。

       路洪先生：

       藥企和診斷公司之間有共同的目標，也就是為患者開(kāi)發(fā)出最 好的診斷方式和治療藥物。在藥物研發(fā)中，應盡早邀請診斷公司加入，完善研究方法，特別是與患者相關(guān)的入組標準，以此有助于后期的上市研究。

       期待伴隨診斷的檢測是高質(zhì)量的、技術(shù)是穩定的、結果是是可靠的，這樣能夠在患者招募時(shí)就快速準確地尋找到入組患者，縮短入組時(shí)間，加快開(kāi)發(fā)研究的進(jìn)程。

       Q4：如何加強診斷公司和藥企之間的上市后互動(dòng)和合作，推動(dòng)生物標志物可及性的提升？

       劉焰女士：

       第一點(diǎn)，完善行業(yè)標準和規范。醫藥行業(yè)、體外診斷公司、政府監管機構、科學(xué)家、醫生和患者之間的共同合作，是促進(jìn)伴隨診斷行業(yè)標準化、規范化的基礎。

       第二點(diǎn)，積極探索新模式。新的生物標志物不斷出現，篩選合適的患者與使用精準的藥物緊密相連，非常重要。無(wú)論是藥企還是診斷企業(yè)，自身都要堅持聚焦以科技創(chuàng )新驅動(dòng)發(fā)展，加速優(yōu)化自身的技術(shù)平臺和產(chǎn)品，推動(dòng)科研技術(shù)和臨床轉化的結合，以解決精準醫療中的難點(diǎn)和痛點(diǎn)為己任，選擇對患者具有針對性且性?xún)r(jià)比高的產(chǎn)品，使每個(gè)患者都能夠使用，而且能夠負擔得起。

       第三點(diǎn)，企業(yè)降本增效。期待靶向藥基因檢測能夠逐步納入醫保，同時(shí)在政策的推動(dòng)下，能夠實(shí)現藥品費用的減負，以及基因檢測費用的減負。這樣可以極大地助力解決創(chuàng )新藥械在市場(chǎng)準入中面臨的可及性和可負擔性等難題，能夠真正使包括基因檢測在內的高新技術(shù)走進(jìn)尋常百姓家。

       路洪先生：

       藥品和診斷公司的開(kāi)發(fā)注冊是相輔相成，在注冊過(guò)程當中應該保持溝通交流，加強合作。如果伴隨診斷和藥物能夠同時(shí)獲批上市，這對于雙方來(lái)說(shuō)都是最 好的，使患者可以更快受益。新藥研發(fā)與伴隨診斷的攜手同行，能夠優(yōu)勢互補、互利共贏(yíng)，助力新藥加速研發(fā)，推進(jìn)腫瘤精準治療的進(jìn)一步發(fā)展，最終造福于患者。

       僅供醫療衛生專(zhuān)業(yè)人士參考

       參考文獻：

       [1]. Principles for Codevelopment of an 2 In Vitro Companion Diagnostic 3 Device with a Therapeutic Product（https://www.fda.gov/media/99030/download）Accessed December 8, 2022.

       [2].與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則 [OL].國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心.（2022-6-28）. [2022-12-8]. https://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20220711100756101.html.