今年，雙抗賽道突然“火”起來(lái)了。

       雙抗，顧名思義雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb），是指通過(guò)細胞融合或重組DNA技術(shù)制備的人工抗體，可以特異性結合兩種抗原或同一抗原的兩個(gè)不同表位。

       雙抗大體可以分為2類(lèi)：全長(cháng)雙抗（結構和IgG單抗類(lèi)似，有Fc區）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區組成，無(wú)Fc區）。Fc區的存在與否直接影響雙抗的生物學(xué)效應、半衰期、研發(fā)&生產(chǎn)成本等。一般來(lái)說(shuō)，片段雙抗免疫原性更低，清除速度更快，半衰期更短，而全長(cháng)雙抗則可以發(fā)揮Fc介導的效應功能，二者各有優(yōu)劣。

       雙特異性抗體示意圖：作用機制和潛在靶點(diǎn)

       圖源：參考來(lái)源1

       相較于單抗，雙抗不僅特異性更強、更能準確靶向腫瘤細胞并降低脫靶毒 性，還能有效防止耐藥、降低治療成本、提升患者用藥可及性等，理論上能夠達到1+1>2的治療效果。

       因此，隨著(zhù)PD-(L)1單抗內卷以及生物制藥技術(shù)的進(jìn)步，雙抗迎來(lái)研發(fā)熱潮。

       雙抗藥物坎坷發(fā)展史

       雙抗概念于1960年首次被提出，但由于技術(shù)復雜，涉及基因工程、雜交瘤技術(shù)、生物大分子重組等跨學(xué)科多重技術(shù)領(lǐng)域，近六十多年時(shí)間（截止到2021年）雙抗領(lǐng)域僅有卡妥索單抗、倍林妥歐單抗、艾美賽珠單抗、Amivantamab四種產(chǎn)品獲批上市（根據此前抗體藥物命名規則，雙抗產(chǎn)品的后綴也是單抗）。

       2009年，全球首 款雙抗藥物卡妥索單抗在歐洲獲批上市，用于經(jīng)常規治療無(wú)效的EpCAM陽(yáng)性腫瘤的惡性腹水治療?？ㄍ姿鲉慰股鲜泻?，因適應癥單一等原因，其市場(chǎng)表現十分慘淡。2009-2013年間，卡妥索單抗全球銷(xiāo)售額分別為166萬(wàn)、332萬(wàn)、443萬(wàn)、454萬(wàn)和270萬(wàn)美元，最終于2014年停止銷(xiāo)售，并于2017年正式退市。

       不過(guò)，卡妥索單抗已于2018年重啟歐洲GMP生產(chǎn)，其發(fā)明人Horst Lindhofer博士與國內凌騰醫藥合作，于2020年在國內申請臨床試驗，適應癥為“不適合接受全身治療的、伴腹膜轉移的晚期胃癌治療”。

       2022年ASCO會(huì )議上，研究人員公布了卡妥索單抗腹腔內灌注治療至少經(jīng)2線(xiàn)標準治療無(wú)效的胃癌腹膜轉移患者的相關(guān)研究，結果顯示中位無(wú)穿刺生存期達116天，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達102天，安全性良好。目前，卡妥索單抗已向EMA重新遞交上市申請。

       另外在國內上市的倍林妥歐單抗和艾美賽珠單抗在過(guò)去幾年中，兩者銷(xiāo)售額迅速攀升。根據PDB國內樣本醫院數據顯示，國內市場(chǎng)艾美賽珠單抗銷(xiāo)售額從2019年的0.9萬(wàn)美元飆升至2021年的4.61萬(wàn)美元。在全球領(lǐng)域，2021年艾美賽珠單抗全球銷(xiāo)售額為30.22億瑞士法郎，較2020年同比增長(cháng)41.0%，成為雙抗藥物領(lǐng)域首 個(gè)重磅炸 彈。倍林妥歐單抗于2020年國內上市當年，即實(shí)現29.2萬(wàn)美元銷(xiāo)售額，2021年銷(xiāo)售額則達到了106.7萬(wàn)美元，2022Q1已接近2021年全年銷(xiāo)售額，同比增速高達229.7%。

       兩款藥物可觀(guān)的銷(xiāo)售數據，讓雙抗賽道開(kāi)始火爆。

       雙抗迎來(lái)爆發(fā)期，國內外布局如何？

       經(jīng)過(guò)多年沉寂后，2022年雙抗產(chǎn)品迎來(lái)爆發(fā)期，這一年共有五款雙抗獲批上市，超過(guò)去數年上市數量總和。上市產(chǎn)品分別為Immunocore的Kimmtrak、羅氏的Vabysmo和Lunsumio、康方生物的卡度尼利單抗、楊森的Tecvayli。

       其中，羅氏靶向Ang-2/VEGF-A雙抗藥物Vabysmo，是第一個(gè)被批準用于眼部治療的雙特異性抗體。對于雙抗領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，這意味著(zhù)其適應癥不再局限于腫瘤治療。而羅氏另一款靶向CD20/CD3雙抗藥物L(fēng)unsumio則有望成為CAR-T療法強有力的競爭對手。

       而我國康方生物卡度尼利單抗的獲批，則成為全球范圍內首 個(gè)PD-1/CTLA-4雙抗。與PD-1和CTLA-4聯(lián)用療法相比，卡度尼利單抗更有效、更安全。

       作為國內免疫雙抗領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，康方生物建立了Tetrabody 技術(shù)平臺，用于設計及生產(chǎn)創(chuàng )新四價(jià)雙抗。這一平臺技術(shù)克服了雙抗高分子量導致的低效表達水平、雙抗結構異質(zhì)引起的工藝開(kāi)發(fā)障礙、以及雙抗穩定性而導致的藥物不可成藥性等CMC難題。除了卡度尼利單抗外，康方生物利用獨有的平臺技術(shù)還開(kāi)發(fā)了另外5個(gè)雙抗項目。

       康方生物的Tetrabody核心技術(shù)平臺

       圖源：康方生物官網(wǎng)

       可以說(shuō)，今年問(wèn)世的五款雙抗藥物，給雙抗的未來(lái)帶去了更多想象空間。

       受益于雙抗藥物逐漸擴大的適應癥范圍、良好的臨床優(yōu)效性等，雙抗藥物市場(chǎng)規模持續擴張。2015年全球雙抗市場(chǎng)規模約1億美元，2019年增長(cháng)至17億美元。據西南證券預計，隨著(zhù)雙抗藥物獲批上市進(jìn)程持續加快，全球雙抗市場(chǎng)規模將快速上升，預計2030年全球雙抗市場(chǎng)規模將達807億美元。我國雙抗市場(chǎng)規模也將快速擴張，2030年將達到108億美元。

       巨大的市場(chǎng)前景，也吸引了眾多藥企紛紛布局。據西南證券報告，目前全球共有超過(guò)700款雙抗在研藥物，其中近300款進(jìn)入臨床階段，2款新藥處于NDA階段。在國內，據CDE官網(wǎng)信息統計，僅今年以來(lái)，國內已有35個(gè)雙抗項目獲批臨床。目前共有30家企業(yè)布局雙抗研發(fā)，在研藥物多達300余款，進(jìn)入臨床階段的有近100款。目前，康方生物的另一款雙抗藥物AK112、康寧杰瑞的KN046、KN026，恒瑞醫藥的SHR-1701，百濟神州的ZW25均已處于臨床III期階段。

       面對海外MNC群狼環(huán)伺，國內玩家如何突圍？

       雙抗正在成為藥企競相追逐的賽道，已是不爭的事實(shí)。為了避免雙抗研發(fā)重蹈PD-1的覆轍，2022年11月，CDE發(fā)布《雙特異性抗體抗腫瘤藥物研發(fā)技術(shù)指導原則》，提出在雙抗藥物臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問(wèn)題有：首次人體臨床試驗的風(fēng)險控制、最 佳給藥策略、臨床關(guān)鍵研究設計（如對照組選?。?、生物標志物的開(kāi)發(fā)等。

       目前，與單抗相比，雙抗在技術(shù)層面上具有諸多挑戰，比如需要篩選出合適的基礎結構，并且需要滿(mǎn)足親和力、藥代動(dòng)力學(xué)的各種指標；還要解決復雜結構的溶解度、穩定性等問(wèn)題。另外在靶點(diǎn)選擇和雙抗鏈接方式以及專(zhuān)利布局上，仍有很多待完善的地方。

       在海外MNC群狼環(huán)伺的當下，國內藥企要想殺出重圍，必須不斷地進(jìn)行技術(shù)創(chuàng )新，降低成本、提高產(chǎn)量、增加穩定性，或者另辟蹊徑，從罕見(jiàn)病、臨床急需去搶占先機?？傊?，未來(lái)如何提升研發(fā)效率，如何布局臨床、突破工藝桎梏，是每個(gè)藥企要思考的。最后，唯有做出差異化、真正滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足需求的產(chǎn)品，才能在行業(yè)立于不敗之地。

       參考來(lái)源

       1、Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031；

       2、中國國家藥監局藥品審評中心. Retrieved June 03，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25；

      3、《雙抗深度報告》，粵開(kāi)證券，2021-4-27。