歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）的全資子公司甘萊制藥有限公司自主研發(fā)的甲狀腺激素受體β（THRβ）激動(dòng)劑ASC41用于治療肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周II期臨床試驗入組順利推進(jìn)。ASC41 II期臨床試驗是由中國生物技術(shù)公司發(fā)起的目前進(jìn)展最快的療程為52周入組肝穿活檢證實(shí)NASH患者的II期臨床試驗，于2022年10月初完成首例患者入組。全部患者入組預計于2023年第三季度底完成。
2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals, Inc.公布了Resmetirom (MGL-3196) 療程為52周的治療肝穿活檢證實(shí)的NASH患者III期臨床數據。ASC41與Resmetirom臨床試驗方案對比見(jiàn)表1。
表1. 歌禮ASC41 II期試驗 VS Madrigal Resmetirom III期試驗
| ASC41 II期 | Resmetirom III期 | |
| 靶點(diǎn) | THRβ | THRβ |
| 劑量 |
安慰劑、2毫克ASC41、4毫克ASC41，一天一次 |
安慰劑、80毫克Resmetirom、100毫克Resmetirom，一天一次 |
| 是否需要肝穿 | 是 | 是 |
| 治療周期 | 52周 | 52周 |
| 入組人數 | 180人 | 約1000人 |
| 比例 | 1:1:1 | 1:1:1 |
| 入組人群 | 肝穿活檢確證的NASH患者，纖維化程度為F1（不超過(guò)15%）、F2或F3，并伴有非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）活動(dòng)評分（NAS）≥4 | 肝穿活檢確證的NASH患者，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）活動(dòng)評分（NAS）≥4并伴隨1A（不超過(guò)3%）、IB階段纖維化，總纖維化程度為F1的不超過(guò)15%；F3至少50%；其余為F2患者 |
| 組織學(xué)改善的療效終點(diǎn) | 第52周NASH緩解至少達到非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）活動(dòng)評分（NAS）降低≥2分（炎癥或氣球樣變改善）且纖維化無(wú)惡化；或纖維化改善1分且非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）活動(dòng)評分（NAS）無(wú)惡化 | 第52周NASH緩解至少達到非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）活動(dòng)評分（NAS）降低≥2分且纖維化無(wú)惡化；或纖維化改善1分且非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）活動(dòng)評分（NAS）無(wú)惡化 |
| 次要關(guān)鍵終點(diǎn) | 第12、24和52周LDL-C下降比例 | 第24周LDL-C下降比例 |
ASC41是歌禮自主研發(fā)的一款肝 臟靶向性前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性激活甲狀腺激素受體β（THRβ）。2021年1月，歌禮宣布ASC41完成一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增的I期臨床試驗，試驗人群為65位低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）大于110 mg/dL的受試者。經(jīng)過(guò)14天每日口服一次ASC41片劑治療后，受試者的LDL-C顯著(zhù)降低 (https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/454.html) 。2021年2月，歌禮宣布ASC41在超重和肥胖受試者中取得的良好的臨床試驗結果。數據表明經(jīng)過(guò)14天每日口服一次ASC41片劑治療后,受試者的LDL-C顯著(zhù)降低 (https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/462.html) 。不同劑量的ASC41和Resmetirom每日口服一次治療后，LDL-C降低數據比較見(jiàn)表2。
表2. 經(jīng)14天每日口服一次治療后，受試者的LDL-C降低：
ASC41 VS Resmetirom （非頭對頭）
| LDL-C | 2毫克 | 5毫克 | 10毫克 | 20毫克 | 50毫克 | 80毫克 | 100毫克 | |
| ASC41* | ASC41* | Resme tirom** | ASC41*** | Resme tirom** | Resme tirom** | Resme tirom** | Resme tirom** | |
| 14天治療后相對基線(xiàn)變化(平均值）% | -32.8 % | -40.8 % | 3.2 % | -44.8 % | 8.8 % | -11.3 % | -25.4 % | -20.9 % |
* 數據來(lái)自 ASC41-I期研究
** 數據來(lái)自 Taub et al. Atherosclerosis 230 (2013) 373-380
***數據來(lái)自 ASC41-1b期研究
2021年9月，歌禮在美國完成了ASC41口服片劑的健康受試者藥物相互作用和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者藥代動(dòng)力學(xué)（PK）的I期臨床試驗。ASC41主要通過(guò)CYP3A4代謝形成活性代謝物ASC41-A，ASC41-A是一種選擇性甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑。該臨床研究結果表明ASC41/ASC41-A與NASH患者人群常用的抗抑郁藥物（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），其中大部分為輕度/中度CYP3A4抑制劑）之間產(chǎn)生具有臨床意義的藥物相互作用的可能性??；ASC41/ASC41-A的藥代動(dòng)力學(xué)特征在健康受試者與NAFLD患者中無(wú)顯著(zhù)差異。
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