2022年12月27日，人工智能（AI）驅動(dòng)的臨床階段生物技術(shù)公司英矽智能提名靶向KAT6A的臨床前候選藥物用于ER陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌的治療。此次提名的臨床前候選化合物是由英矽智能的小分子設計平臺Chemistry42協(xié)助生成。該候選化合物在體內及體外ER+/HER2-乳腺癌模型中表現出良好的活性，它還具有良好的體外ADME特性和體內藥代動(dòng)力學(xué)特征。團隊已經(jīng)啟動(dòng)了對該化合物IND-Enabling研究，以推動(dòng)這一內部研發(fā)項目進(jìn)入臨床階段。
KAT6的結構及功能
賴(lài)氨酸乙酰轉移酶(Lysine acetyl transferases，KATs)催化組蛋白和非組蛋白上賴(lài)氨酸殘基的乙?；?。目前，在已確定的KATs中，許多KATs基于氨基酸序列同源性屬于三個(gè)家族之一：MYST家族，p300/CBP家族和GCN5相關(guān)乙酰轉移酶家族(GCN5/PCAF，又稱(chēng)KAT2A /KAT2B)。KAT6屬于乙酰轉移酶的MYST家族，包括五個(gè)成員：KAT5, KAT6A(MOZ、MYST3)， KAT6B(MORF、MYST4)、KAT7和KAT8。
MYST家族的成員共享一個(gè)高度保守的MYST結構域，由乙酰輔酶a結合基序和一個(gè)PHD(植物同源結構域)型鋅指結構域組成。KAT6A和它的類(lèi)似物KAT6B分別是2004和2073個(gè)氨基酸長(cháng)的蛋白質(zhì)，由一個(gè)雙PHD鋅指結構域和一個(gè)N端MYST結構域以及一個(gè)富含谷氨酸/天冬氨酸的區域和C端有富含絲氨酸/蛋氨酸的區域組成。
KAT6A和KAT6B通過(guò)其MYST結構域與BRPF1/2/3相互作用，后者介導與ING5(或類(lèi)似物ING4)及MYST/ MEAF6的相互作用，形成四聚體復合體。該復合體的BRPF1和ING4/5亞基也是組蛋白修飾的讀本，可能增強了復合體的親和力和特異性。這種四聚物可以乙?；M蛋白H3尾部的賴(lài)氨酸殘基。組蛋白賴(lài)氨酸殘基H3K9和H3K23乙?；枰狵AT6A組蛋白乙酰轉移酶(HAT)，而在體內正常的H3K23乙?；枰狵AT6B，這些組蛋白修飾過(guò)程均與轉錄活性基因相關(guān)。
圖1. KAT6A/KAT6B的結構與功能
KAT6與腫瘤發(fā)生
1996年，KAT6A最初在急性髓性白血病的染色體易位中被發(fā)現，該易位產(chǎn)生了由KAT6A-CREB結合蛋白(KAT6A-CBP)組成的融合蛋白。隨后，在腎細胞癌和腹膜后平滑肌瘤中分別發(fā)現了KAT6A與轉錄因子E3 (TFE3)及KAT8調控的NSL復合體亞基1 (KANSL1)的融合。這些融合蛋白導致功能異常，影響組蛋白修飾和基因表達調節。染色體重排產(chǎn)生了異常蛋白，這些融合產(chǎn)物可能會(huì )解除對KAT6A、KAT6B依賴(lài)基因表達的調控。
圖2. KAT6A/KAT6B的在各種腫瘤中的突變情況
根據cBioPortal報道, KAT6A和KAT6B的體細胞突變頻率分別為2.7%和2.3%，而KAT6A和KAT6B在不同類(lèi)型癌癥中的異常表達包括突變、基因組擴增、缺失或融合。KAT6A在多種類(lèi)型的癌癥中被發(fā)現表達失調或異常，包括白血病、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、子宮癌、卵巢癌、成神經(jīng)管細胞瘤、黑色素瘤、小細胞肺癌和幾種腺癌。KAT6B在各種類(lèi)型的癌癥中也被發(fā)現表達失調或異常，包括小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤和一些腺癌。
KAT6A的表達促進(jìn)了腫瘤細胞的增殖和腫瘤的生長(cháng)。在多形性膠質(zhì)母細胞瘤和雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌中，KAT6A過(guò)表達與癌癥進(jìn)展密切相關(guān)，且與GBM患者預后不良相關(guān)。在卵巢癌和肝細胞癌患者中，KAT6B過(guò)表達與預后不良相關(guān)，而在卵巢癌、乳腺癌和HCC細胞系中，KAT6B的表達下調導致細胞周期停滯，腫瘤細胞增殖和遷移減少。
KAT6蛋白在腫瘤進(jìn)展中作用的分子機制尚不清楚，需要進(jìn)行更多的研究來(lái)揭示KAT6A/B調控關(guān)鍵細胞過(guò)程。最近的一些研究表明，在雌激素受體陽(yáng)性且KAT6A過(guò)表達的乳腺癌中，KAT6A通過(guò)與其啟動(dòng)子結合來(lái)調節雌激素受體α的表達。KAT6A在這些細胞中表達下調可抑制腫瘤細胞生長(cháng)，而在KAT6A低表達的癌細胞和正常細胞中則無(wú)此作用。在前列腺癌細胞中，KAT6B通過(guò)調節PI3K和AKT信號通路來(lái)促進(jìn)腫瘤細胞增殖。具體而言，敲低KAT6B后，該通路的核心成分PIK3CA下調，AKT磷酸化水平降低。除此之外，KAT6B還被發(fā)現在舌鱗癌中調節PI3K/AKT/NF-kB通路。人舌癌細胞系CAL27中KAT6B的敲除導致PI3K和AKT磷酸化降低以及NF-kB活性降低。
小分子KAT6抑制劑
Walter and Eliza Hall研究所、Monash醫藥科學(xué)研究所及 CRC Walter and Eliza Hall研究所、Monash醫藥科學(xué)研究所及Cancers Therapeutics CRC的合作開(kāi)發(fā)KAT6A蛋白的競爭性拮抗劑WM-8014及WM-1119，該工作于2018年8月在nature上發(fā)表。研究人員采用高通量篩選的方法獲得CTx-0124143（KAT6A IC50 = 0.49 μM），通過(guò)優(yōu)化獲得了對KAT6A和KAT6B的IC50分別為8nM和28nM的化合物WM-8014，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化獲得WM-1119。
WM-8014在體外和斑馬魚(yú)肝細胞癌模型中促進(jìn)致癌基因誘導的衰老，具有更高的生物利用度的WM-1119可阻止小鼠淋巴瘤的發(fā)展。且化合物在臨床前模型研究中具有良好的耐受性，治療組小鼠無(wú)明顯不良反應。
圖3. CTx-0124143、WM-8014及WM-1119的結構及體外活性
輝瑞
輝瑞與CTXT合作申請的KAT6抑制劑的化合物專(zhuān)利于2020年公布。專(zhuān)利中保護的化合物具有苯并異惡唑磺酰胺結構，其中部分化合物對KAT6A/KAT6B的Ki值達到nM級別。2022年，輝瑞與CTXT合作申請的KAT6抑制劑聯(lián)合用藥專(zhuān)利公布。專(zhuān)利中公布了化合物E在ER陽(yáng)性乳腺癌的PDX模型中與CDK4抑制劑、雌激素受體聯(lián)用的藥效數據，化合物E在單用及聯(lián)用的情況下均展現出顯著(zhù)腫瘤抑制的效果。
圖4. 輝瑞的KAT6抑制劑在ER陽(yáng)性乳腺癌的PDX模型中的藥效
PF-07248144 （ONE-002）是輝瑞與Oncology One聯(lián)合開(kāi)發(fā)的KAT6A表觀(guān)修飾劑，臨床試驗（NCT04606446）從2020年11月19日開(kāi)始，評估PF-07248144在局部晚期或轉移性ER+ /HER2-乳腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、非小細胞肺癌患者身上的安全性和有效性。
拜耳
拜耳與The board institute合作申請的KAT6抑制劑的化合物專(zhuān)利公布于2020和2022年公布。專(zhuān)利中公開(kāi)的化合物具有苯并呋喃磺酰胺結構，其中的部分化合物對KAT6A/KAT6B的IC50值達到nM級別。
目前拜耳沒(méi)有公開(kāi)KAT6抑制劑管線(xiàn)。
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