當前，國內創(chuàng )新藥企面臨著(zhù)內外部重重考驗。

       從外部看

       從外部看，創(chuàng )新藥行業(yè)出現了靶點(diǎn)扎堆、賽道競爭加劇等亂象，尤其以趨于白熱化競爭的PD-1單抗賽道最為突出。

       內部方面

       陷入困局的初創(chuàng )型Biotech，正想方設法推翻資金壓力、研發(fā)壓力和商業(yè)化壓力這“三座大山”。

       為了更好地應對內外部挑戰，傳統藥企和Biotech在資金端、研發(fā)端和商業(yè)化方面制定了不同的布局模式、發(fā)展策略。

       1、創(chuàng )新藥企的“開(kāi)源”與“節流”

       資金是創(chuàng )新藥企的命脈，無(wú)論是產(chǎn)品線(xiàn)的布局、臨床推進(jìn)的速度和效率，還是打造生產(chǎn)和商業(yè)化團隊能力，都需要充足的現金流源源不斷“輸血”。

       藥企資金來(lái)源的途徑，概括起來(lái)無(wú)非兩種：“開(kāi)源”和“節流”。

       “開(kāi)源”的方式，包括增強企業(yè)的融資能力、增加收入渠道、促進(jìn)創(chuàng )新藥產(chǎn)品銷(xiāo)售收入的增長(cháng)等，說(shuō)白點(diǎn)就是“多搞錢(qián)”；“節流”的方式，包括減少財務(wù)支出、加強存貨和應收賬款的管理等，也就是“少花錢(qián)”。

       就“開(kāi)源”而言，現階段，Biotech在資本市場(chǎng)融資已經(jīng)不能像早年間那般“瘋狂”。自資本市場(chǎng)對創(chuàng )新藥的態(tài)度從狂熱回歸理性后，Biotech面臨的資金壓力問(wèn)題愈發(fā)突出，砍管線(xiàn)、出售藥物權益或工廠(chǎng)、變賣(mài)資產(chǎn)等尋求“活下去”的現象時(shí)有發(fā)生。

       不過(guò)，對于那些擁有過(guò)硬產(chǎn)品的創(chuàng )新藥企，仍能從二級市場(chǎng)中獲得融資（定增、配股等方式）。

       例如，君實(shí)生物A股就于11月29日通過(guò)定增完成募資37.765億元，其中36.71億元將用于創(chuàng )新藥研發(fā)項目（共涉及19個(gè)管線(xiàn)），如果加上截至今年三季度末的30.65億元貨幣資金，已經(jīng)擁有超過(guò)68億元的現金儲備。

       另外，創(chuàng )新藥企增加收入的渠道，包括與跨國藥企（MNC）或本土藥企達成戰略合作、將產(chǎn)品對外授權（License out）獲得收入等。

       例如，2020年9月，輝瑞就曾出資2億美元認購了基石藥業(yè)9.9%的股份，并獲得后者舒格利單抗（CS1001，PD-L1抗體）在中國大陸地區的獨家商業(yè)化權利；2022年8月，MNC巨頭賽諾菲更是以約6億歐元（約合人民幣40億元）入股了信達生物，不僅緩解了后者迫切融資的問(wèn)題，還將兩個(gè)已進(jìn)入臨床后期的潛在FIC（同類(lèi)首 創(chuàng )）藥物以“零首付款”的方式授權給后者。

       相比于“開(kāi)源”，現階段創(chuàng )新藥企更應該做到“節流”。

       早年間，有不少Biotech將License in（授權引進(jìn)）模式作為登陸資本市場(chǎng)的“跳臺”，引進(jìn)了許多市場(chǎng)價(jià)值不明確或市場(chǎng)空間較小的同質(zhì)化產(chǎn)品，而且由于沒(méi)有結合自身實(shí)際和研發(fā)能力，導致有些管線(xiàn)項目臨床推進(jìn)較慢。

       大量的資金被投向重復的項目，帶來(lái)的結果就是產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重、市場(chǎng)競爭激烈，最終不僅商業(yè)化不佳，還白白浪費掉資金。

       所以，創(chuàng )新藥企要做好資金儲備，把有限的資金投入到真正具有價(jià)值的好項目上，同時(shí)打造差異化優(yōu)勢。

       2、差異化管線(xiàn)、調整藥物開(kāi)發(fā)策略、新興療法

       如前文所述，目前創(chuàng )新藥企在研發(fā)端上面臨的問(wèn)題，主要是扎堆Fast follow（快速跟進(jìn)），集中研發(fā)成藥性相對確切的熱門(mén)靶點(diǎn)，導致出現產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重的現象。

       為此，創(chuàng )新藥企可以從以下幾大方面來(lái)解決研發(fā)壓力的問(wèn)題。

       ● 差異化布局確定新穎的有效靶點(diǎn)

       首先，差異化布局確定新穎的有效靶點(diǎn)，而不是扎堆于EGFR、PD-1、PD-L1、HER2、CD19等熱門(mén)靶點(diǎn)。據統計，目前可成藥靶點(diǎn)數量約有20000+個(gè)，而在研靶點(diǎn)數量?jì)H為4000+個(gè)，約有80%的可成藥靶點(diǎn)亟待研究。

       ● 調整藥物開(kāi)發(fā)策略，采取Best in class

       其次，調整藥物開(kāi)發(fā)策略，包括采取Best in class（同類(lèi)最優(yōu)）開(kāi)發(fā)策略、差異化進(jìn)行藥物臨床試驗設計、聯(lián)合用藥的開(kāi)發(fā)等。

       例如，貝達藥業(yè)的?？颂婺?，雖然是在參照吉非替尼和厄洛替尼的化學(xué)結構上進(jìn)行二次結構創(chuàng )新設計，但也具有獨特優(yōu)勢的地方。

       根據ICOGEN研究（?？颂婺崤c國際標準療法吉非替尼進(jìn)行的頭對頭2線(xiàn)治療EGFR突變的非小細胞肺癌的III期臨床試驗）結果顯示：在PFS、OS、ORR、DCR等方面，?？颂婺峋橇佑诩翘婺?；不良反應發(fā)生率?？颂婺醿?yōu)于吉非替尼。這意味著(zhù)，?？颂婺岵粌H是me too、me better，而且是一代EGFR-TKI中的me-best藥物。

       ICOGEN試驗設計及結果

       資料來(lái)源：Pubmed，Clinicaltrials，華安證券研究所

       百濟神州自研的BTK抑制劑澤布替尼，是在第一代BTK抑制劑的基礎上進(jìn)行了化學(xué)結構的優(yōu)化，對BTK靶點(diǎn)具有更專(zhuān)一的選擇性和更深的抑制作用，可更大限度減少脫靶。臨床前數據顯示，澤布替尼對BTK靶點(diǎn)的專(zhuān)一性更高，藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更佳，其生物吸收度和體內藥物暴露量更高，因此對BTK的靶標作用更為完全及持續。

       基于此，澤布替尼在全球III期頭對頭試驗中打敗了由強生和艾伯維共同研發(fā)的伊布替尼，證實(shí)其作為Best-in-class的創(chuàng )新藥物。

       澤布替尼與其他BTK抑制劑激酶選擇性對比

       來(lái)源：百濟神州公司公告，中泰證券研究所

       ● 聯(lián)合療法也可作為主要研究方向

       除了單藥治療以外，聯(lián)合療法也是當前主要研發(fā)方向。

       聯(lián)合用藥可以提高臨床療效，降低藥品毒 性，延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生，能給患者提供新的治療選擇。近年來(lái)，開(kāi)展的PD-1/PD-L1聯(lián)合療法臨床試驗非常多，涉及的靶點(diǎn)涵蓋VE GF/R、CTLA4、PARP、EGFR等。

       例如，信達生物的信迪利單抗聯(lián)合達攸同治療一線(xiàn)治療肝細胞癌（HCC），就于2021年6月獲得了藥監局批準上市。其中，達攸同為信達開(kāi)發(fā)的貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥，屬于重組抗VE GF人源化單抗。

       ● 布局新型抗體療法、新興藥物研發(fā)技術(shù)

       此外，有強勁研發(fā)能力的創(chuàng )新藥企，也可布局新型抗體療法、新興藥物研發(fā)技術(shù)。例如，雙抗、ADC、三抗多抗，CAR-T、基因和細胞治療、蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)、分子膠技術(shù)等。

       3、License out、自建銷(xiāo)售團隊、國際化出海

       Biotech的商業(yè)化策略，主要包括License out和自建銷(xiāo)售團隊兩大途徑。

       一方面，將管線(xiàn)產(chǎn)品的生產(chǎn)和商業(yè)化權利對外授權給其他藥企，獲得首付款、里程碑付款及銷(xiāo)售提成等回報；另一方面，向Biopharma轉型，打造國內外專(zhuān)業(yè)銷(xiāo)售團隊。

       近年來(lái)，有越來(lái)越多的中國創(chuàng )新藥企開(kāi)展license-out模式。據統計，2021年我國企業(yè)發(fā)生了53件license out事件，2022年上半年共達成28起license out（出海）項目。

       國產(chǎn)創(chuàng )新藥License-out版圖

       資料來(lái)源：中國醫藥報，中國銀河證券研究院

       另外，百濟、君實(shí)、信達、貝達藥業(yè)、微芯生物等頭部Biotech都有支出銷(xiāo)售費用，培育商業(yè)化團隊。例如，截至2022年上半年，百濟已在全球擁有9000多名員工，其中在中國擁有商業(yè)化團隊超過(guò)3100名，其次君實(shí)生物、信達生物的商業(yè)化團隊分別超過(guò)1100人、2745名。

       在國際化出海方面，百濟、恒瑞醫藥等都有部署海外銷(xiāo)售團隊，開(kāi)展海外臨床試驗。

       目前，百濟已在中國、美國、澳大利亞和歐洲等地區建立超過(guò)2500名員工的全球臨床開(kāi)發(fā)與醫學(xué)事務(wù)團隊，為超過(guò)40種藥物和候選藥物執行近80項正在進(jìn)行或已計劃的臨床試驗；2022年上半年，恒瑞的海外研發(fā)投入為5.19億元（占總體研發(fā)投入的比重達到17.85%），報告期內共計開(kāi)展近20項國際臨床試驗。

       當然，國產(chǎn)創(chuàng )新藥若想更好的出海，必然要獲得國外的認可，最 好的方式便是敢于直接挑戰跨國制藥巨頭的標準療法。

       例如，百濟的澤布替尼在頭對頭試驗中打敗強生和艾伯維共同研發(fā)的伊布替尼，實(shí)現了在海外市場(chǎng)與MNC巨頭同臺競技，此前澤布替尼用于治療初治(TN)或復發(fā)/難治性(R/R)慢性淋巴細胞白血病(CLL)成人患者的適應癥被歐盟委員會(huì )（EC）批準上市，成功打入歐洲市場(chǎng)。