ADC的戰火越燒越旺。不難猜測，未來(lái)ADC領(lǐng)域將上演一場(chǎng)殘酷的淘汰賽。
面對激烈的競爭，不少海外藥企選擇“劍走偏鋒”。比如，研發(fā)DAR（藥物抗體比）等于60的超級導 彈，或是將ADC的毒素進(jìn)行腦洞大開(kāi)的替換。
在這些黑科技背后，也反映出了ADC研發(fā)中的多元化可能性。也正因此，在不斷升級技術(shù)中，海外藥企試圖尋找到一種脫穎而出的最優(yōu)解。
在A(yíng)DC的競賽中，國內企業(yè)也是重要參戰方。那么，同時(shí)期的國內藥企在做什么？
不可否認，國內ADC技術(shù)得到了前所未有的發(fā)展，今年重磅頻出的license out是直接證明。
但也需要承認的一點(diǎn)是，當下大部分國內藥企，都還在跟隨著(zhù)傳統第二代、第三代ADC的技術(shù)路線(xiàn)照貓畫(huà)虎。我們所能看到ADC領(lǐng)域的創(chuàng )新，絕大部分都來(lái)源于海外藥企。
在A(yíng)DC的新技術(shù)上的布局，國內玩家的步履仍然略顯遲緩。眼下，ADC競爭逐漸升級，大部分國內藥企也該跳出舒適圈，帶來(lái)一些真正的創(chuàng )新了。
對于國內藥企來(lái)說(shuō)，自我進(jìn)化不一定能贏(yíng)，但至少能讓自己“不害怕”。
/ 01 /
從導 彈到超級導 彈
在一個(gè)成功的ADC分子中，除了抗體、連接子、毒素這些基礎元件的選擇外，DAR（藥物抗體比）也是影響ADC效果的一個(gè)重要因素。
所謂DAR，指的是每個(gè)抗體上連接的細胞毒 藥物的數量。
簡(jiǎn)單理解，DAR是決定魔法子 彈效果的載彈量。DAR越高，意味著(zhù)子 彈數量越多，對癌細胞造成的殺傷力也越大；反之，DAR越低魔法子 彈的殺傷力也就越低。
當然，諸多因素的制約，導致ADC藥物的DAR難以無(wú)限疊加。
當攜帶子 彈過(guò)多時(shí)，會(huì )使得ADC出現意想不到的BUG。比如，容易被免疫系統當作異物清除，療效大打折扣；或者，子 彈脫落，導致藥物出現更高的毒 性。
因此，此前設計的大部分ADC的DAR值都在2—4之間。但是DS-8201的出現改變了這一通識。
通過(guò)對偶聯(lián)方式和連接子的改造，DS-8201的DAR達到了8。更高的DAR，也為其帶來(lái)更卓越的療效。
未來(lái)，更高DAR的ADC藥物并不會(huì )讓人奇怪。不少Biotech，就在“卷”DAR。
Mersana公司是高DAR的擁躉者。其認為，高DAR值的ADC，對抗原表達水平較低的腫瘤靶點(diǎn)仍可能具有療效。
基于此，Mersana公司開(kāi)發(fā)了名為Dolaflexin的技術(shù)平臺，其能夠將藥物分子連接到Fleximer水溶性多聚體支架上，再將支架與抗體結合。通過(guò)這一平臺，其ADC藥物的DAR最大可達到24。
當然，這還只是理論，目前Mersana研發(fā)的靶向NaPi2b的ADC藥物XMT-1536，DAR值為10—12。
Mersana公司不是最追求極 致的選手。相比之下，Dantari公司更加瘋狂。
Dantari公司擁有一個(gè)靶向高容量藥物偶聯(lián)物（T-HDC）平臺，可以將毒素聚合包裝起來(lái)，再將這一包裝后的毒素直接與抗體偶聯(lián)。
理論上來(lái)說(shuō)，這一技術(shù)可以使得一個(gè)抗體攜帶60個(gè)毒素。目前，Dantari公司基于這一平臺研發(fā)的DAN-222正處于臨床一期。
高DAR與高效ADC之間，不能完全畫(huà)上等號。就拿XMT-1536來(lái)說(shuō)，2021年9月10日，Mersana公布了XMT-1536治療卵巢癌的一期臨床數據。尷尬的是，XMT-1536出現了量效關(guān)系相反，隨著(zhù)藥物劑量的升高，ORR反而降低了。
但不管怎么說(shuō)，藥企在克服DAR限制上所作出的創(chuàng )新仍然是值得肯定的。未來(lái)，DAR的桎梏如果真能被打破，或許將為ADC帶來(lái)更加廣闊的想象空間。
/ 02 /
萬(wàn)物皆可偶聯(lián)
為了在A(yíng)DC賽道中走出一條差異化競爭之路，還有一些藥企選擇在A(yíng)DC的偶聯(lián)物上下功夫。
比如，Avidity Biosciences另辟蹊徑，選擇與siRNA技術(shù)結合。
我們知道，siRNA技術(shù)雖然大有可為，但是限制其發(fā)展的因素在于siRNA極為不穩定，很容易發(fā)生快速降解，缺乏有效的藥物遞送方法。
在A(yíng)DC概念的啟發(fā)下，AOC應運而生。具體來(lái)說(shuō)，AOC是將ADC的毒素，替換為治療性寡核苷酸（siRNA），從而將siRNA遞送至特定細胞或組織，以克服目前siRNA遞送的障礙。
Avidity Biosciences研發(fā)的AOC 1001，首次實(shí)現了將RNA遞送到肌肉組織。
在1/2期臨床試驗中，AOC1001也初步展現出了治療1型強直性肌營(yíng)養不良（DM1）的積極結果，所有的患者DMPK都有所下降。
這種通過(guò)一個(gè)抗體，結合不同的siRNA以治療不同的肌肉及其它罕見(jiàn)病的組合式創(chuàng )新，在未來(lái)很可能幫助藥企走出一條差異化之路。
除了AOC之外，還有多種抗體偶聯(lián)藥物也發(fā)展的如火如荼，比如說(shuō)DAC。
DAC是將ADC中的毒素，替換成為蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）。
PROTAC作為一種新興治療方法，在對抗腫瘤、病毒、免疫類(lèi)等多種疾病領(lǐng)域都頗具潛力。然而，PROTAC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性較差，限制了其臨床應用范圍。
而通過(guò)抗體偶聯(lián)PROTAC，可以使得PROTAC分子靶向特定的腫瘤或組織，并且可以使得一些藥物代謝動(dòng)力學(xué)（DMPK）較差的降解劑也可以通過(guò)這種方式被遞送。
此外，通過(guò)對ADC中的毒素進(jìn)行更換，可以研發(fā)出多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）、抗體細胞偶聯(lián)藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯(lián)物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）等多種偶聯(lián)物。
這些經(jīng)過(guò)改造的偶聯(lián)物，有潛力出現1+1大于2的療效。萬(wàn)物皆可偶聯(lián)，也是值得研發(fā)ADC的藥企去探索的方向。
/ 03 /
需要廣度和深度
在填平洼地的同時(shí)，建造山峰及壁壘同樣重要。
在A(yíng)DC藥物的研發(fā)上，國內藥企目前只做到了第一步，填平與全球研發(fā)之間的低洼地帶。眼下，國內的大部分藥企還在圍繞著(zhù)第二代、第三代ADC進(jìn)行跟隨策略。
國內藥企們所圍繞的研發(fā)靶點(diǎn)，基本上都是HER2、Claudin18.2、TROP-2這些熱門(mén)靶點(diǎn)。
再具體到連接子、偶聯(lián)方式、毒素的選擇上，國內藥企所做的也基本上與海外ADC的先驅們，有著(zhù)相似的圖紙。
同時(shí)期的海外Biotech們，已開(kāi)始針對ADC研發(fā)一些可能改變未來(lái)的黑科技。
這也就意味著(zhù)，如果國內大部分ADC玩家，繼續沉迷在舒適圈中，只能與海外玩家的距離越來(lái)越遠，陷入低質(zhì)量的內卷中。
無(wú)論是對于藥企自身的發(fā)展，還是對于整個(gè)中國創(chuàng )新藥的發(fā)展而言，這種低質(zhì)量的內卷都不是一種好的競爭模式。
對于他們來(lái)說(shuō)，或許到了跳出舒適圈，從內卷走向外卷的時(shí)候了。
不管是通過(guò)改造DAR、連接子還是偶聯(lián)物，都有可能為ADC的研發(fā)打開(kāi)一扇新的大門(mén)，這也是ADC的魅力所在。
雖然打破內卷很難，在拓展新技術(shù)路上必定會(huì )充滿(mǎn)荊棘、困難重重，但價(jià)值的多少和挑戰大小，成正比。
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