圖片來(lái)源：Molecules《Drugs for COVID-19：An Update》

       日前，發(fā)表在《Molecules》雜志上的一篇《Drugs for COVID-19：An Update》，總結了自2019年12月第一例新冠肺炎患者發(fā)現以來(lái)，常用于治療新冠肺炎的藥物及治療方案，涵蓋了抗病毒、抗瘧疾、抗生素、皮質(zhì)類(lèi)固醇，以及免疫調節劑等。

       2020年3月11日，世界衛生組織（WHO）宣布：由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19），具有高度傳染性，引起全球大流行。

       漫長(cháng)的三年時(shí)間，全球的制藥公司和研究人員開(kāi)展大量研究，意欲減輕病毒的擴散和傳播，他們努力尋找有效的疫 苗，篩選具備潛力的治療藥物，尋求各種解決方案。接下來(lái)，筆者將這篇文章分享給大家。

       新冠病毒特征

       SARS-CoV-2，又稱(chēng)嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2，或SARS冠狀病毒2型，簡(jiǎn)稱(chēng)新冠病毒。它是已知的、可以感染人類(lèi)的第七種冠狀病毒。

       SARS-CoV-2有包膜，包膜上存在棘突蛋白（S），在電鏡下外觀(guān)呈現出皇冠的形態(tài)，“冠狀”也由此得名，內部基因組為單股正鏈RNA。

       （新型冠狀病毒的結構，圖片來(lái)源：參考資料1）

       新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）四種主要結構蛋白，包括：刺突蛋白（Spike protein，S）、核衣殼蛋白（Nucleocapsid protein，N）、膜蛋白（Membrane protein，M）和包膜蛋白（Envelope protein，E）。此外，少數種類(lèi)還有血凝素糖蛋白（Haemaglutinin esterase，HE）。

       新冠的感染過(guò)程：病毒借助棘突蛋白識別人體細胞，并誘導病毒膜和人體細胞膜融合。兩者結合后，病毒通過(guò)內吞作用進(jìn)入細胞質(zhì)，釋放病毒遺傳物質(zhì)，隨后進(jìn)行復制、合成、裝配、釋放，再感染鄰近細胞。

       新冠藥物之：抗病毒

       抗病毒 藥物通過(guò)阻止病毒進(jìn)入宿主細胞，抑制病毒的復制組裝過(guò)程，達到治療疾病的目的。

       目前，主要的作用靶點(diǎn)包括：刺突蛋白（Spike protein）、血管緊張素轉換酶（ACE2）、人跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）、主蛋白酶（Mpro，或3CLpro）和木瓜蛋白酶樣蛋白酶（PLPro），以及病毒RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑等。

       1.瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734，Veklury®）

       （瑞德西韋，圖片來(lái)源：參考資料1）

       瑞德西韋是首 個(gè)上市的新冠治療藥物，它是一種核苷酸類(lèi)似物前體，以病毒RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp）為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制病毒RNA聚合酶，阻止病毒復制而發(fā)揮作用。

       吉利德的開(kāi)發(fā)這款藥物的初衷，系用于埃博拉病毒感染的治療。

       2020年5月，瑞德西韋獲得了美國FDA發(fā)放的治療新冠肺炎的緊急使用授權（EUA），用于治療疑似或確診新冠肺炎的重癥患者，包括成年人和兒童。推薦劑量是，靜脈注射，首日注射200 mg一次，之后每天一次，100mg/次，連續使用九天。

       研究顯示，對于需要呼吸支持的重癥患者，藥物縮短了疾病恢復時(shí)間，降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險。但是，對已經(jīng)接受呼吸機治療的新冠肺炎患者沒(méi)有顯著(zhù)影響，對死亡或進(jìn)展到呼吸機治療階段的患者幾乎無(wú)影響。

       2.莫努匹韋（莫諾拉韋，莫洛匹韋，Molnupiravir ，Lagevrio®）

       （莫努匹韋，圖片來(lái)源：參考資料1）

       默沙東的莫努匹韋是首 款批準治療新冠肺炎的口服藥物，它是一種廣譜抗病毒核苷酸類(lèi)似物，通過(guò)抑制病毒RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp），阻止病毒在人體組織中復制，用于由RNA病毒引起的感染。

       2021年11月，英國MHRA首次批準莫努匹韋用于治療重癥和死亡風(fēng)險較高的輕度、中度新冠肺炎感染成人感染患者，之后相繼在美國、中國獲得批準上市。推薦劑量為，口服，每12小時(shí)服用一次，每次800 mg，持續使用5天。在確診新冠后、癥狀出現的5天內給藥，效果更好。

       上述批準是基于一項III期臨床試驗結果，與安慰劑相比，口服給予莫努匹韋可降低輕、中度疾病患者發(fā)生重癥的風(fēng)險，能夠降低風(fēng)險約50%。

       在多項臨床研究中，莫努匹韋與其他抗病毒 藥物聯(lián)用，可降低疾病發(fā)病率和死亡率，而且早期用藥能改善疾病進(jìn)展。

       3.奈馬特韋/利托那韋(Nirmatrelvir/Ritonavir，Paxlovid® )

       （奈馬特韋/利托那韋，圖片來(lái)源：參考資料1）

       輝瑞的這款Paxlovid，是目前國內關(guān)注度最高的新冠藥物之一，也是目前市場(chǎng)前景最 好的新冠產(chǎn)品。僅2022年這一年，銷(xiāo)售額預計達到了220億美元。

       它由奈馬特韋、利托那韋兩種藥物組成，二藥聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用。前者奈馬特韋通過(guò)抑制新型冠狀病毒主蛋白酶（或3CL蛋白酶，3CLpro），發(fā)揮抗病毒作用，后者利托那韋是CYP3A4抑制劑，能抑制肝 臟對奈馬特韋的代謝，提高奈馬特韋血藥濃度，延長(cháng)血漿半衰期。

       2021年12月22日，美國FDA宣布Paxlovid獲得緊急使用授權（EUA），用于輕、中度新冠肺炎且進(jìn)展風(fēng)險增加的成人和兒童。推薦劑量是，口服，發(fā)病初期開(kāi)始用藥，每12小時(shí)給藥一次（奈瑪特韋300 mg/利托那韋100mg），連續服用5天。

       Ganatra等人在2021年12月至2022年4月期間，對未住院、接種疫 苗但仍然感染的新冠患者進(jìn)行了比較回顧性隊列研究。研究表明，在確診五天內使用Paxlovid，可減少呼吸道感染、心律失常、胃腸道等多個(gè)系統癥狀。Zheng, Q等的臨床研究表明，采用Paxlovid治療新冠肺炎病患者住院率和死亡率均下降了78%。

       現有的研究表明，Paxlovid不建議用于肝功能或腎功能?chē)乐厥軗p的患者，常見(jiàn)的副作用包括惡心、腹瀉和血壓升高等。

       4.阿茲夫定（Azvudine，捷倍安®）

       （阿茲夫，圖片來(lái)源：參考資料1）

       2022年7月，中國NMPA附條件批準了真實(shí)生物的阿茲夫定片，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者，也是我國批準的首 款新冠口服藥物。

       2022年8月，阿茲夫定納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》。早在2021年7月，阿茲夫定作為全球首 個(gè)雙靶點(diǎn)抗艾滋病創(chuàng )新藥，已在中國獲得批準。此次，用于新冠肺炎治療系增加適應癥。推薦劑量為，成年患者每次口服5 mg，每日 1 次，療程至多不超過(guò) 14 天。

       阿茲夫定是一種人工合成的核苷類(lèi)似物，能夠同時(shí)抑制病毒逆轉錄酶和輔助蛋白Vif的雙靶點(diǎn)。藥物進(jìn)入宿主細胞后，經(jīng)激酶催化轉化有活性的 5－三磷酸鹽代謝物（阿茲夫定三磷酸鹽），在病毒RNA合成時(shí)嵌入到病毒RNA中，導致病毒RNA鏈合成終止。

       此外，阿茲夫定還可抑制病毒RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp），導致病毒在逆轉錄過(guò)程中終止，從而抑制病毒復制。

       在中國的這次批準基于一項臨床III期研究，與安慰劑相比，阿茲夫定片可以顯著(zhù)縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達到臨床優(yōu)效結果，并且具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時(shí)間為5天左右。研究期間藥物總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組無(wú)統計學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險。

       最近，在巴西開(kāi)展的兩項臨床試驗中，阿茲夫定用于新冠病毒輕、中度感染患者，能縮短患者的核酸轉陰時(shí)間，降低病毒載量，減輕患者癥狀，且安全性良好，對患者肝腎功能無(wú)顯著(zhù)影響。

       5.法匹拉韋（Favipiravir，Avigan®）

       （法匹拉韋，圖片來(lái)源：參考資料1）

       法匹拉韋由富山化學(xué)原研，是鳥(niǎo)嘌呤的前藥類(lèi)似物，能抑制病毒RNA 依賴(lài)性 RNA 聚合酶（RdRp），阻止病毒基因復制，同時(shí)對埃博拉病毒在內的多種RNA病毒顯示出活性。日本于2014年就批準這款藥物用于流感治療。

       2020年2月，中國NMPA批準法匹拉韋用于成人新型或復發(fā)流感的治療（僅限于其他抗流感病毒 藥物治療無(wú)效或效果不佳時(shí)使用）。當時(shí)，它是中國 第一個(gè)批準地對新冠肺炎具有潛在療效的藥物，但是僅僅作為抗流感藥物使用。

       此前，在一項用于新冠肺炎的臨床試驗中，法匹拉韋顯示出良好療效且副作用小。該研究顯示，藥物可在4天內降低病毒載量，在輕度至中度新冠肺炎病患者中，臨床改善率高達88%。

       2021年，Shinkai等人的臨床試驗中，第1天使用法匹拉韋1800毫克，每天兩次，隨后使用800毫克，每天兩次，治療13天。結果表明，法匹拉韋縮短了患者的臨床改善時(shí)間。而且對于高?；颊?，早期給予法匹拉韋能增加潛在獲益。

       然而，法匹拉韋在新冠治療方面的效果，也存在一些爭議。Hassanipou等人的研究報告顯示，法匹拉韋對于改變輕至中度新冠肺炎患者的死亡率方面，沒(méi)有顯著(zhù)益處。不過(guò)，法匹拉韋用于新冠患者的臨床研究仍在進(jìn)行，最新的臨床研究顯示，它在疾病進(jìn)展和病毒清除方面的效果明顯。

       6.洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir/Ritonavir，克力芝®）

       （洛匹那韋和利托那韋，圖片來(lái)源：參考資料1）

       艾伯維原研的這款洛匹那韋和利托那韋，最早設計系用于治療艾滋病，在2000年作為抗HIV藥物已獲得FDA批準上市。此后，洛匹那韋和利托那韋在嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）治療中，也表現出一定的有效性。

       洛匹那韋是人類(lèi)免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的蛋白酶抑制劑，通過(guò)滅活主蛋白酶（Mpro，或3CLpro）和木瓜蛋白酶樣蛋白酶（PLPro），抑制病毒復制，通常與利托那韋聯(lián)合使用，殺滅病毒。

       Ye, X.T.等的研究顯示，與對照組相比，洛匹那韋和利托那韋有助于降低體溫，能幫助患者恢復正常的生理功能。Wen, C.Y.等在2020年對新冠肺炎患者的研究中，洛匹那韋和利托那韋不能促進(jìn)病毒轉陰和臨床改善。Huang, Y.等評估了新冠肺炎住院患者的住院時(shí)間、病毒轉陰時(shí)間和死亡率，與標準治療對比，洛匹那韋和利托那韋沒(méi)有顯著(zhù)優(yōu)勢，副作用發(fā)生率也顯著(zhù)增加。因此，在新冠肺炎治療上，洛匹那韋和利托那韋的有效性仍需持謹慎樂(lè )觀(guān)的態(tài)度。

       結 語(yǔ)

       國內的許多生物醫藥企業(yè)，在新冠抗病毒 藥物研究方面，也取得了不錯的成績(jì)。包括：先聲藥業(yè)的SIM0417、前沿生物FB-2001、君實(shí)生物VV116等，先聲的SIM0417進(jìn)展最快，預計今年2月上市。

       由于篇幅所限，本文僅分享了《Molecules》上這篇文章中部分抗病毒 藥物，原文提及的其他藥物擇時(shí)再論。

       附：新冠抗病毒 藥物結構、藥物名稱(chēng)及活性靶點(diǎn)

       圖片來(lái)源：Molecules《Drugs for COVID-19：An Update》

       參考資料

       1.Drugs for COVID-19:

       An Update.Molecules 2022, 27(23),8562.https://doi.org/10.3390/molecules27238562.

       2. 其他.官網(wǎng)和公開(kāi)資料.