在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC來(lái)勢洶洶；但在血液瘤領(lǐng)域，似乎有點(diǎn)力不從心。

       ADC發(fā)跡于血液瘤。2000年，FDA批準的第一款ADC藥物Mylotarg，就是用于治療急性髓系白血病。此后上市的多款ADC藥物，大部分也都是用于治療血液瘤。

       只是，由于效果一般加之副作用問(wèn)題，在血液瘤深耕的ADC，表現一直不溫不火。在第一三共的DS-8201成功之前，ADC領(lǐng)域也并不受關(guān)注。

       最近一段時(shí)間，ADC在血液瘤領(lǐng)域，更是失敗連連。

       先是葛蘭素史克的Blenrep因臨床失敗而退市，接著(zhù)又是阿斯利康的Lumoxiti因療效和副作用問(wèn)題，商業(yè)化無(wú)解而黯然退出市場(chǎng)。

       看著(zhù)ADC在血液瘤領(lǐng)域的一筆筆敗績(jì)，市場(chǎng)人士或許心生疑惑：ADC，到底能否玩轉血液瘤？

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       實(shí)體瘤向前，血液瘤向后

       在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC是當之無(wú)愧的“頂流”產(chǎn)品。

       以阿斯利康/第一三共的DS-8201為代表的ADC藥物，在過(guò)去一段時(shí)間內不斷刷新著(zhù)乳腺癌治療效果的上限，人們對ADC藥物的期待值也不斷被拉高。

       即便如此，ADC也很難在腫瘤治療上通殺四方。在血液瘤這方天地，“頂流”ADC敗績(jì)頻頻。

       2022年11月7日，葛蘭素史克宣布，靶向BCMA的ADC藥物Blenrep單藥臨床失敗。在3期臨床試驗中，Blenrep組和對照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個(gè)月，Blenrep單藥并沒(méi)能展示出更強的效果。

       臨床試驗失敗不久后，Blenrep迎來(lái)了生命的終點(diǎn)。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據FDA的要求，啟動(dòng)撤回Blenrep的上市許可。

       這還只是ADC在血液瘤領(lǐng)域失敗的開(kāi)始。

       2023年伊始，又傳來(lái)了阿斯利康的ADC藥物L(fēng)umoxiti攻占血液瘤失敗的消息。

       Lumoxiti是一款針對CD22的ADC藥物，2018年9月獲得FDA批準上市，用于治療至少接受過(guò)2次既往全身治療的復發(fā)性或難治性毛細胞白血病成人患者。

       不過(guò)，自上市后Lumoxiti的臨床使用率非常低。2021年7月，阿斯利康表示出于商業(yè)原因，在歐盟提出Lumoxiti撤市申請。

       而這一次，阿斯利康在更大的美國市場(chǎng)做出了相同的決策。阿斯利康表示，將在2023年7月前，將Lumoxiti永 久撤出美國市場(chǎng)。

       雖然對于Lumoxiti撤市的原因，阿斯利康表示與完全性或有效性無(wú)關(guān)，而是出于商業(yè)化的考量。但實(shí)際上，Lumoxiti退市與安全性、有效性脫不開(kāi)關(guān)系。

       在臨床試驗中，有高達10%的患者因為不良反應而永 久停藥，最常見(jiàn)的不良反應是溶血性尿毒癥。為了提醒該藥物的不良反應，FDA給其打上了黑框警告；在療效方面，Lumoxiti也并未展現出比現有療法更多的優(yōu)勢。因此，Lumoxiti銷(xiāo)量低迷也就不難理解了。

       當然，不管Lumoxiti真實(shí)的退市原因是什么，對于A(yíng)DC在血液瘤領(lǐng)域的征途來(lái)說(shuō)，這都不是一個(gè)好消息。

       事實(shí)上，回看ADC藥物過(guò)去的發(fā)展歷程，幾乎所有針對血液瘤所研發(fā)的ADC表現都不算驚艷。

       這些藥物的落寞，也揭示著(zhù)ADC在血液瘤領(lǐng)域遭遇了重大的挑戰。

       那么，問(wèn)題來(lái)了，為什么在實(shí)體瘤領(lǐng)域如此強悍的ADC，到了血液瘤領(lǐng)域卻頻頻受挫？

       / 02 /

       是ADC不行，還行其他藥物太能打？

       到底是ADC不行，還是其他血液瘤藥物太能打？答案或許是二者皆有。

       眾所周知，ADC藥物被受詬病的一點(diǎn)便是，其細胞毒 性藥物所帶來(lái)的副作用，導致藥物的治療窗口較窄。

       不少ADC藥物，都會(huì )選擇降低藥物使用量來(lái)限制藥物副作用的發(fā)生，但同時(shí)，劑量的減少也使得藥物的有效性大打折扣。MGTA-117便是典型。

       2022年12月20日，美國藥企Magenta宣布，由于在臨床試驗中出現了劑量限制性毒 性問(wèn)題，將停止靶向CD117的ADC藥物用于治療復發(fā)/難治性急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的I/II期劑量遞增臨床試驗。

       由于擔憂(yōu)MGTA-117的安全性和有效性問(wèn)題，消息公布后，Magenta股價(jià)大跌52%。

       除了治療血液瘤的ADC藥物本身不夠爭氣，后來(lái)者的表現也讓ADC壓力山大。

       過(guò)去，ADC選擇率先在血液瘤領(lǐng)域攻城拔寨的原因，是血液瘤藥物研發(fā)相對于實(shí)體瘤更為容易。

       由于實(shí)體瘤周?chē)哪[瘤微環(huán)境具有免疫抑制能力的細胞，抑制藥物發(fā)揮作用；且實(shí)體瘤的異質(zhì)性很強，也就是說(shuō)這些腫瘤細胞具有不同的抗原和特征。這些因素都使得實(shí)體瘤藥物研發(fā)難度較高。

       而在血液瘤里，包括CD22等相關(guān)靶點(diǎn)都在血液瘤中高表達，因此藥物能直接起到很好的治療效果。

       也正是由于研發(fā)較為容易，使得新興技術(shù)爭先攻克血液瘤。當下，針對血液瘤的新興療法不斷問(wèn)世，比如CAR-T療法、雙抗療法，改變了血液瘤的治療格局。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，不是ADC不夠強，而是血液瘤領(lǐng)域新技術(shù)玩家太強，直接對ADC造成了“降維”打擊。

       在這種情況下，ADC在血液瘤的優(yōu)勢已經(jīng)不再明顯。

       這一點(diǎn)，BCMA靶點(diǎn)是最 具代表性的。仍然以Blenrep為例，根據二期臨床試驗結果，在接受2.5mg/kg劑量的Blenrep單藥治療13個(gè)月后，32%的患者實(shí)現了客觀(guān)緩解（ORR）。

       再來(lái)看靶向BCMA CAR-T療法carvykti的表現。在臨床二期試驗中，carvykti的客觀(guān)緩解率達到了98%，更有78%的患者達到嚴格意義的完全緩解（sCR）。這意味著(zhù)，carvykti幾乎對所有患者都有作用。

       沒(méi)有對比就沒(méi)有傷害，在療效方面，ADC簡(jiǎn)直被CAR-T完虐。

       雙抗雖然療效不及CAR-T，但對比ADC仍然還是有優(yōu)勢的。拿BCMA/CD3雙抗Tecvayli來(lái)說(shuō)，針對在既往接受過(guò)多線(xiàn)治療的患者客觀(guān)緩解率達到61.8%，28.2%的患者享有完全反應或更好的反應。

       在血液瘤競爭對手不斷升級的情況下，仍然站在原地的ADC自然難以應對。

       / 03 /

       血液瘤，有沒(méi)有ADC的位置？

       在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC是當之無(wú)愧的明星產(chǎn)品。也正因此，藥企對ADC信心十足，圍繞著(zhù)各個(gè)靶點(diǎn)、各個(gè)適應癥廣泛布局，試圖讓ADC稱(chēng)霸所有領(lǐng)域。

       但很明顯，ADC藥物并非多面手。安全性和療效的困擾，加之激烈的市場(chǎng)競爭格局，使得ADC難以在血液瘤領(lǐng)域，重現在實(shí)體瘤領(lǐng)域的輝煌。

       當然，這也并不意味著(zhù)，藥企要就此放棄ADC在血液瘤領(lǐng)域的布局。

       畢竟，血液瘤市場(chǎng)想象空間不小。據IMARC數據，2021年全球血液惡性腫瘤市場(chǎng)規模達到501億美元，2027年這一數字將達到912億美元。

       并且，血液瘤領(lǐng)域重磅炸 彈藥物不少。2021年全球藥品銷(xiāo)售額前二十名的藥物中，5款腫瘤藥物中血液瘤治療藥物占據了3個(gè)席位。

       面對這樣一塊流淌著(zhù)奶和蜜的領(lǐng)域，藥企自然不能輕易放棄。事實(shí)上，在血液瘤領(lǐng)域ADC仍有發(fā)揮作用的空間。

       對于血液瘤來(lái)說(shuō)，復發(fā)是難以逃脫的問(wèn)題。而ADC與化療、免疫治療的機制并不相同，在血液瘤的末線(xiàn)治療中，ADC或許仍能占據一席之地。

       此外，雖然雙抗、CAR-T療法來(lái)勢洶洶，但也都有各自的局限性。比如，CAR-T、雙抗治療價(jià)格都不便宜，CAR-T還有著(zhù)流程復雜、缺少現貨等問(wèn)題。比較來(lái)看，只有ADC的技術(shù)準入門(mén)檻最低、可及性最好。這些，或許都可以成為ADC在血液瘤領(lǐng)域突圍的武器。

       即便如此，在血液瘤領(lǐng)域的眾多強者面前，ADC藥物想要找到一條生路也很難。這需要藥企用更理性的思考、更精密的臨床試驗，去找出ADC在血液瘤領(lǐng)域最合適的位置。