阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是指患者在睡眠過(guò)程中反復出現呼吸暫停和低通氣。臨床上可表現為打鼾，鼾聲大且不規律，夜間有窒息感或憋醒，睡眠紊亂，白天出現嗜睡，記憶力下降，嚴重者出現認知功能下降、行為異常。

       2019年，一項發(fā)表于《The Lancet Respiratory Medicine》的文章Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnea: a literature-based analysis，首次評估了OSA的全球患病率，該研究結果顯示，全球30-69歲的成年人中約有9.36億患有輕度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停，其中約有4.25億患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停。中國患者規模最大，其次是美國、巴西和印度。

       圖 1 全球OSA患者人數TOP10的國家情況

       資料來(lái)源：參考資料【1】

       OSA的治療手段主要包括：危險因素控制，例如飲食控制和加強鍛煉；體位治療；無(wú)創(chuàng )氣道正壓通氣治療；口腔矯治和外科手術(shù)治療。

       目前，針對OSA，尚無(wú)療效確切的藥物可以使用。中國唯一獲批用于輔助治療OSA的藥物莫達 非尼屬于我國精 神藥品品種目錄中的第一類(lèi)精 神藥物，具有成癮性大特點(diǎn)，可能會(huì )對患者的神經(jīng)系統造成不可逆的傷害。

       除此之外，其他OSA藥物的研發(fā)現狀如何？OSA藥物所面對的市場(chǎng)擁有巨大的未滿(mǎn)足臨床需求，與此同時(shí)，OSA是一條“冷門(mén)”賽道，市場(chǎng)參與者少，競爭緩和。在此背景下，包括禮來(lái)，強生，武田，拜耳，衛材等頭部藥企，都已經(jīng)瞄準了這個(gè)有望達到百億美元的優(yōu)質(zhì)賽道，此外，一些新興生物科技公司也在布局OSA領(lǐng)域，試圖將其發(fā)展為企業(yè)的利基市場(chǎng)。

       圖 2 OSA在研藥物情況

       資料來(lái)源：作者整理，公司官網(wǎng)，ClinicalTrials.gov

       Tirzepatide（禮來(lái)）

       針對OSA合并肥胖患者

       Tirzepatide是GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑。2022年5月，該藥物獲FDA批準用于治療2型糖尿病。目前，Tirzepatide治療阻塞性睡眠呼吸暫停的臨床試驗處于臨床3期，該項3期研究（NCT05412004）旨在評估Tirzepatide在阻塞性睡眠呼吸暫停合并肥胖患者人群中的治療有效性。

       AD109（Apnimed公司）

       進(jìn)入FDA快速通道

       Apnimed公司成立于2017年，Apnimed集中優(yōu)勢資源，投入其核心產(chǎn)品管線(xiàn)OSA新藥研發(fā)中。

       Apnimed公司所研發(fā)的AD109是一種包含具選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西?。╝tomoxetine）與抗毒蕈堿（aroxybutynin）的組合配方。AD109靶向OSA關(guān)鍵的神經(jīng)通路，活化上呼吸道擴張肌，使得患者在睡眠時(shí)仍可維持呼吸道的暢通。

       AD109治療OSA的2b臨床試驗MARIPOSA達成主要終點(diǎn)。與安慰劑組相比，兩種劑量組患者在呼吸暫停低通氣指數（Apnea-Hypopnea Index，AHI）上均有顯著(zhù)下降（p<0.001）。接受治療后，41%患者的AHI值小于10，與基線(xiàn)相比，44%患者AHI下降超過(guò)50%，15%患者的AHI改善幅度達到80%。

       圖 3 AD109臨床試驗結果

       資料來(lái)源：Apnimed公司官網(wǎng)

       2022年6月，Apnimed宣布FDA授予AD109治療OSA適應癥的快速通道資格，以加速該適應癥的審批。據悉，目前Apnimed已完成7975 萬(wàn)美元C+輪融資，用于支持計劃開(kāi)展的AD109相關(guān)3期臨床。

       除了AD109外，Apnimed還有另一款在研藥物AD504正在進(jìn)行2期臨床，AD504是去甲腎上腺素再攝取抑制劑與5-羥色胺再攝取拮抗劑的組合配方，用于治療伴有睡眠障礙的阻塞性睡眠呼吸暫停。

       Lemborexant（衛材），Seltorexant（強生），Daridorexant（Idorsia公司）

       OSA或將成為失眠癥藥物的新市場(chǎng)

       人體的喚醒和睡眠信號由大腦復雜的神經(jīng)回路調節。這個(gè)調節過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵組成成分是食欲素系統，它有助于促進(jìn)清醒。大腦中有兩種形式的食欲素神經(jīng)肽，即食欲素A和食欲素B，通過(guò)其受體OX1R和OX2R來(lái)促進(jìn)清醒。這些神經(jīng)肽和相對應的受體共同構成了食欲素系統，刺激目標神經(jīng)元釋放多巴胺、血清素、去甲腎上腺素等促進(jìn)清醒的化學(xué)物質(zhì)。正常情況下，食欲素水平白天上升，晚上下降。

       然而，在患有睡眠-覺(jué)醒障礙的患者中，調節覺(jué)醒的食欲素信號傳導可能不能正常工作，抑制這種不正常的食欲素信號傳導可以促進(jìn)患者的入睡和維持睡眠。

       相關(guān)研究數據顯示，在失眠癥患者中，約30%的患者同時(shí)患有OSA，OSA患者體內的食欲素水平異常增高，食欲素或與OSA患者的覺(jué)醒異常發(fā)生機制存在著(zhù)某種內在關(guān)聯(lián)。

       目前，已有多款靶向食欲素的藥物正在進(jìn)行臨床研究，有望為OSA的治療帶來(lái)新希望。

       2019年，衛材Lemborexant獲FDA批準，用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠癥。

       Lemborexant是一種食欲素抑制劑，通過(guò)與兩種食欲素受體亞型（食欲素受體1和2）進(jìn)行競爭性結合來(lái)抑制食欲素的信號傳導。

       除了失眠癥適應癥外，目前，用于評估Lemborexant在患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停的成人及老年患者的安全性研究正在進(jìn)行中（NCT04647383）。

       Idorsia Pharmaceuticals的Daridorexant是一種雙重食欲素受體拮抗劑，該藥物的主要適應癥為失眠癥（已上市），其通過(guò)與兩種食欲素受體競爭性結合，可逆地阻斷食欲素的活性，從而可以降低清醒度來(lái)促進(jìn)睡眠。目前，Daridorexant用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停的臨床試驗處于臨床1期，該臨床研究（NCT05458193）是關(guān)于Daridorexant對嚴重阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咭归g呼吸功能影響的研究。

       強生的Seltorexant是一種特異性食欲素-2受體抑制劑，用于重度抑郁癥的輔助治療，通過(guò)抑制食欲素-2受體，抑制在抑郁癥患者中出現的“過(guò)度清醒”癥狀。目前，用于評估Seltorexant治療成人阻塞性睡眠呼吸暫停的夜間呼吸功能影響的臨床試驗正處于臨床1期階段。

       TAK-925（武田）

       針對OSA患者日間過(guò)度嗜睡

       阻塞性睡眠呼吸暫停是導致日間過(guò)度嗜睡的主要醫學(xué)原因。目前，已有兩款用于治療OSA相關(guān)的日間過(guò)度嗜睡藥物獲批，即Jazz制藥的Solriamfetol和Bioprojet公司的Pitolisant。Solriamfetol是一種選擇性多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，Pitolisant是一種選擇性組胺3受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑，通過(guò)增強組胺能神經(jīng)元活性增加大腦中促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)遞質(zhì)組胺的合成和釋放以提高患者的清醒度和警覺(jué)性。

       武田的TAK-925是一款選擇性食欲肽2受體（OX2R）激動(dòng)劑。TAK-925用于治療1型發(fā)作性睡病的2期臨床研究正在進(jìn)行中，在概念驗證1期臨床試驗中，該藥物表現出維持患者清醒的療效，并獲得FDA授予的突破性療法認定。

       此外，一項評估阻塞性睡眠呼吸暫停成人患者使用TAK-925安全性和耐受性的1期臨床研究正在進(jìn)行中（NCT04091425），TAK-925或有望成為阻塞性睡眠呼吸暫停所引發(fā)的日間過(guò)度嗜睡癥的潛在治療藥物。

       THX-110（SciSparc公司）、IHL-42X（Incannex公司）

       大 麻素創(chuàng )新藥物

       THX-110是SciSparc公司基于大 麻素的創(chuàng )新藥物之一，由屈大 麻 酚和大 麻素棕櫚酰乙醇酰胺組合而成。人的大腦和免疫系統中存在有大 麻素受體，THX-110旨在刺激中樞神經(jīng)系統的大 麻素受體，抑制內源性大 麻素的代謝降解，提高四氫大 麻 酚的吸收。目前，一項旨在評估THX-110用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停的概念驗證2期臨床正在進(jìn)行中。

       Incannex Healthcare公司的在研藥物IHL-42X是屈大 麻 酚和乙酰唑胺的組合。目前，IHL-42X已完成2期概念驗證臨床試驗，結果顯示，與基線(xiàn)相比，使用低劑量 IHL-42X，患者AHI減少了50.7%，治療效果明顯。此外，IHL-42X還能夠改善患者的睡眠質(zhì)量。

       圖 4 IHL-42X治療效果

       資料來(lái)源：公司官網(wǎng)

       BAY2586116、BAY2253651（拜耳）

       TASK通道阻滯劑

       拜耳擁有2款針對OSA的管線(xiàn)藥物，即BAY2586116和BAY2253651，目前分別處于臨床1期和臨床2期階段。這兩種在研藥物均為T(mén)ASK通道阻滯劑。

       TASK-1和TASK-3通道在呼吸調節中發(fā)揮作用，這兩種通道都在腦干中的呼吸中樞的呼吸神經(jīng)元中，尤其在生成呼吸節律的神經(jīng)元復合體中表達。在臨床前模型中顯示，鉀通道阻滯劑的鼻內給藥可使上呼吸道肌肉活性增加，由此穩定上呼吸道和防止塌陷?；谏虾粑赖倪@種穩定化，TASK通道阻滯對阻塞性睡眠呼吸暫停以及打鼾具有潛在的治療作用。

       三貝苧鼾膠囊（寶仁堂）

       國內中藥不甘示弱

       此外，由于阻塞性睡眠呼吸暫停與中醫中的痰瘀互結證密切相關(guān)，國內的中藥企業(yè)也不甘示弱，在此賽道上著(zhù)力布局。三貝苧鼾膠囊是寶仁堂藥業(yè)開(kāi)發(fā)用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停的中藥，目前正在國內進(jìn)行臨床3期研究（CTR20221425）。

       OSA藥物市場(chǎng)具有巨大的商業(yè)價(jià)值，根據Precision Business Insights測算，2021年全球OSA藥物市場(chǎng)規模達到92億美元，2022-2028年復合增長(cháng)率預計達4%。誰(shuí)將率先填補OSA治療藥物市場(chǎng)空缺，拭目以待！

       參考資料

       1.Adam V Benjafield, Najib T Ayas, et al. Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis. Lancet Respir Med 2019; 7(8): 687-698

       2.致命鼾聲|OSA藥物研發(fā)進(jìn)展，醫藥地理，2022年11月

       3.公司官網(wǎng)