未來(lái)幾年，BTK抑制劑市場(chǎng)注定風(fēng)起云涌。

       1月27日，禮來(lái)的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準上市，用于三線(xiàn)及以上治療（包括接受其他BTK抑制劑的治療）成人復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤。

       作為首 個(gè)獲批上市的第三代BTK抑制劑，Pirtobrutinib具有克服BTK抑制劑耐藥性的潛力。而這恰恰是第一二代BTK抑制劑的短板所在。

       正因此，Pirtobrutinib的問(wèn)世讓BTK抑制劑的競爭格局，變得更加復雜。一面是，包括澤布替尼、阿卡替尼在內的第二代BTK抑制劑，在與第一代BTK抑制劑伊布替尼的競爭中，還未完全站穩腳跟；另一面是，第三代BTK抑制劑已經(jīng)登臺，并呈現咄咄逼人之勢。

       BTK抑制劑的江湖秩序重排幾乎成了必然事件。有價(jià)值的藥物最終都會(huì )得到市場(chǎng)認可。三代BTK抑制劑你爭我?jiàn)Z，未來(lái)BTK抑制劑的江湖秩序將如何演變？無(wú)外乎以下三種情況。

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       結局一：三代BTK抑制劑差異競爭

       自2001年第一款激酶藥格列衛上市至今的20多年里，約80款激酶抑制劑陸續獲批，但還沒(méi)有哪個(gè)達到伊布替尼的暢銷(xiāo)程度。

       2021年，BTK抑制劑市場(chǎng)規模接近110億美元，伊布替尼銷(xiāo)售額高達97.8億美元，獨領(lǐng)風(fēng)騷。只不過(guò)，新的風(fēng)暴早已醞釀多時(shí)。

       這一次，隨著(zhù)禮來(lái)的入場(chǎng)，BTK抑制劑爭奪戰的結局很可能是三足鼎立。這不無(wú)可能。

       核心在于，即便伊布替尼如此暢銷(xiāo)，仍有其軟肋，那就是安全問(wèn)題。

       伊布替尼選擇性較差，除了抑制BTK，還會(huì )抑制EGFR、TEC等多個(gè)靶點(diǎn)，從而出現脫靶效應。這導致伊布替尼存在著(zhù)皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等副作用。

       這為第二代BTK抑制劑創(chuàng )造了逆襲的機會(huì )。第二代BTK抑制劑提高了選擇性，減輕了藥物的脫靶效應，因而藥物的不良反應比第一代BTK抑制劑更小。

       目前，已有四款第二代BTK抑制劑獲批上市，分別為阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、小野制藥/吉利德的替拉魯替尼、諾誠健華的奧布替尼。

       這些產(chǎn)品的問(wèn)世，也讓伊布替尼的市場(chǎng)份額遭受到了擠壓。根據強生2022年財報，強生負責的美國以外全球市場(chǎng)，伊布替尼2022年銷(xiāo)售額為37.84億美元，同比下降13.4%。

       與此同時(shí)，第二代BTK抑制劑的銷(xiāo)售額仍在持續增長(cháng)中。2022年三季度，澤布替尼銷(xiāo)售額同比增加136%，阿卡替尼銷(xiāo)售額同比增長(cháng)5%。

       但更強的第二代BTK抑制劑也有缺陷，即耐藥性問(wèn)題。一、二代BTK抑制劑均主要與BTK活性位點(diǎn)的C481殘基形成共價(jià)鍵產(chǎn)生酶抑制作用，然而C481S很容易產(chǎn)生耐藥突變。

       這也是第三代BTK抑制劑的機會(huì )所在。第三代BTK抑制劑以非共價(jià)結合BTK，不與C481位點(diǎn)結合，耐藥性問(wèn)題有望得到解決。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，通過(guò)不斷迭代，三代BTK抑制劑一代更比一代強。

       即便如此，二三代BTK抑制劑要想完全取代伊布替尼也絕非易事。原因在于，伊布替尼擁有先發(fā)優(yōu)勢。

       在創(chuàng )新藥的競賽中，先發(fā)優(yōu)勢至關(guān)重要。早在2013年，伊布替尼作為首 個(gè)BTK抑制劑便獲批上市。上市后，伊布替尼一直在拓寬自己的適應癥護城河。目前，伊布替尼已獲批適應癥包括套細胞淋巴癌、慢性淋巴細胞白血病、小細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等多種疾病。

       可以說(shuō)，幾乎在市場(chǎng)上還沒(méi)有競爭對手的時(shí)候，伊布替尼就把最主要的適應癥開(kāi)發(fā)完了。后來(lái)者若想占領(lǐng)伊布替尼的領(lǐng)地，必須要和它進(jìn)行頭對頭臨床試驗。而這費時(shí)費力費錢(qián)，并非易事。截至目前，在與伊布替尼的正面戰斗中，僅有澤布替尼成功。

       基于此，BTK抑制劑未來(lái)的市場(chǎng)格局很可能是，三代BTK抑制劑同臺競技，三足鼎立。

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       結局二：禮來(lái)BTK抑制劑一家獨大

       當然，如果禮來(lái)的Pirtobrutinib足夠強悍，由禮來(lái)一家獨霸BTK抑制劑江湖也是一種可能。

       根據現有的臨床數據，無(wú)論是從安全性還是耐藥性來(lái)看，禮來(lái)都是BTK抑制劑江湖中最 具潛力的一位選手。

       首先，在安全性方面，Pirtobrutinib表現得更好。

       Pirtobrutinib對BTK具有高選擇性，比其他BTK抑制劑高300倍左右。高選擇性降低了藥物脫靶問(wèn)題出現的概率，使得Pirtobrutinib具有更好的安全性。

       在臨床試驗中，Pirtobrutinib最常報告的不良事件為疲勞、腹瀉、中性粒細胞減少。此外與BTK抑制劑相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低，1%的患者因為藥物相關(guān)不良事件而永 久性停藥。

       其次，Pirtobrutinib也展示出克服耐藥性的潛力。

       在名為BRUIN的臨床1/2期試驗中，Pirtobrutinib對于120位成人復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者進(jìn)行治療，這些患者接受中位三線(xiàn)治療，所有患者都曾接受BTK共價(jià)抑制劑的治療。

       結果顯示，這些患者的客觀(guān)緩解率為50%，分別有13%與38%的患者達成完全與部分緩解，患者的中位持續緩解時(shí)間為8.3個(gè)月。不難看到，即便是對于那些已經(jīng)接受過(guò)BTK治療并且產(chǎn)生耐藥性的患者，Pirtobrutinib仍然有效。

       也正是基于這一臨床數據，1月27日，FDA加速批準禮來(lái)的Pirtobrutinib上市，用于治療三線(xiàn)及以上MCL。

       目前，Pirtobrutinib獲批的還是后線(xiàn)療法，如果未來(lái)在前線(xiàn)療法的布局上，Pirtobrutinib也能證明比自己一二代BTK抑制劑更有效，那么Pirtobrutinib將徹底改寫(xiě)BTK抑制劑市場(chǎng)格局。

       為了證明自己，Pirtobrutinib正在進(jìn)行頭對頭臨床試驗。在名為BRUIN MCL-321的臨床試驗中，Pirtobrutinib選擇以一敵三，頭對頭正面PK三款已上市的BTK抑制劑伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼。

       如果這一臨床試驗成功，Pirtobrutinib將成為最強選手，獨霸BTK抑制劑市場(chǎng)。

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       結局三：禮來(lái)失敗，成功屬于少數人

       上述兩種結局，都是樂(lè )觀(guān)的情況。

       還有一種相對悲觀(guān)的結局是，禮來(lái)的Pirtobrutinib未能擊敗現有BTK抑制劑，第三代BTK抑制劑的未競事業(yè)交到其他選手手中。當然，最終的成功也只屬于極少數人。

       即便出現這樣的結果也不必太過(guò)意外，因為在生物制藥領(lǐng)域，九死一生才是常態(tài)。更何況，Pirtobrutinib還未獲得完全獲批。

       Pirtobrutinib的上市批準是基于臨床1/2期數據加速審批而來(lái)。這意味著(zhù)Pirtobrutinib的效果還沒(méi)有得到充分的證實(shí)，后續還需要完成臨床試驗，Pirtobrutinib才能獲得完全上市。

       而前期通過(guò)加速審批上市，后續臨床試驗結果不如人意的例子也并不少見(jiàn)，所以我們不得不在期待的同時(shí)，保留幾分警惕。

       并且，Pirtobrutinib頭對頭三款BTK抑制劑能否成功也是一大未知數。

       雖然第二三代BTK抑制劑紛紛標榜自己比一代有更強的效果，但真正在頭對頭臨床試驗中，獲得驗證的并不多。比如，阿卡替尼與伊布替尼的較量中，便以失敗告終。如今，Pirtobrutinib以一敵三，難度自然也更大。

       如果Pirtobrutinib都以失敗告終，其他第三代BTK抑制劑想要成功或許就更難了。畢竟，從已公布的臨床數據來(lái)看，Pirtobrutinib在第三代BTK抑制劑中最 具潛力的選手。

       目前，第三代BTK抑制劑的潛在選手包括默沙東、羅氏等。其中，羅氏的Fenebrutinib 已停止用于B細胞惡性腫瘤的研發(fā)。

       默沙東的nemtabrutinib激酶抑制譜更廣泛，選擇性不如Pirtobrutinib高，所以在臨床研究觀(guān)察到更多疲勞、便秘，甚至是味覺(jué)障礙、感染等副作用。

       當然，即便最終Pirtobrutinib不能證明自己是最強選手，其獲批上市本身就為第三代BTK抑制劑的研發(fā)添了一把火。

       目前已經(jīng)有不少藥企，涌入第三代BTK抑制劑的研發(fā)。國內方面，和黃醫藥的HMPL-760、中國抗體/信諾維的SN1011，云頂新耀的EVER001、海博為藥業(yè)的HBW-3210均處于臨床階段。

       Pirtobrutinib的獲批上市后，一旦銷(xiāo)售亮眼，未來(lái)還將會(huì )有更多的藥企被吸引至此，角逐這一百億美金市場(chǎng)。

       只不過(guò)，任何事物的發(fā)展不能脫離客觀(guān)規律。九死一生，才是常態(tài)。

       盡管大部分選手都難逃“炮灰”的命運，但通過(guò)在失敗的基礎上不斷復盤(pán)，終有選手能夠獲得最終勝利，帶來(lái)更具希望的三代BTK抑制劑，為患者提供更好的治療選擇。

       這就是創(chuàng )新藥的世界，殘酷卻又如此美麗。