近日，全球制藥巨頭默沙東(MRK.US)公布了2022年業(yè)績(jì)。財報顯示，2022年全年營(yíng)收592.83億美元，同比增長(cháng)22%，凈利潤為145.19億美元，同比增長(cháng)18%。
其中超級品牌PD-1抗體Keytruda（K藥，帕博利珠單抗）強勁增長(cháng)22%，銷(xiāo)售額突破200億美元，達到209.37億美元。雖然艾伯維尚未發(fā)布2022年年報，但就目前數據來(lái)看，K藥很可能超過(guò)Humira（修美樂(lè )，阿達木單抗），成為新藥王。
圖片來(lái)源：默沙東官網(wǎng)
而且，Keytruda已是超200億美元的大品種，仍保持雙位數高增長(cháng)，在未來(lái)幾年都很有可能持續占據藥王寶座。
免疫療法登上腫瘤治療主舞臺
從前，很多人“談癌色變、聞癌喪膽”，因為患癌可能會(huì )讓家庭支離破碎。但免疫治療的出現給腫瘤患者帶來(lái)了希望，堪稱(chēng)癌癥治療的第三次革命。
免疫治療通過(guò)激活自身免疫系統對腫瘤的免疫反應，殺死腫瘤。免疫治療雖已有百年歷史，但真正走到舞臺中央還不到十來(lái)年。
2011年，美國FDA批準了首 個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（anti-CTLA-4單抗，Ipilimumab，伊匹木單抗）。然而該藥單藥臨床應用受限，免疫相關(guān)的不良反應嚴重，限制了它在臨床上的應用。
2014年7月，第一個(gè)PD-1抑制劑（Opdivo，歐狄沃）在日本被批準上市。
2015年，美國前總統卡特宣布其黑色素瘤被全球第二款獲批的PD-1抗體Keytruda治愈，使PD-1單抗一戰封神。
腫瘤免疫療法徹底成為熱勁十足的研發(fā)熱點(diǎn)。
在研發(fā)支出方面，自2014年首 款PD-1抑制劑獲得批準以來(lái)，PD-1/PD-L1已發(fā)展為最大的腫瘤賽道。根據IQVIA的統計，2021年檢查抑制劑的全球成本高達350億美元，數倍于2016年的56億美元。據默沙東官網(wǎng)，該公司主導開(kāi)展的Keytruda研究就多達1800多項，涉及“各種癌癥和治療環(huán)境”。
在中國，據藥智網(wǎng)統計，PD-1/PD-L1是新藥開(kāi)發(fā)最熱門(mén)的靶點(diǎn)。在A(yíng)股上市的藥企中，研發(fā)投入最多的藥物為君實(shí)生物的PD-1單抗特瑞普利單抗，截至2021年已投入36.79億元，一騎絕塵，遠超第二位的康希諾新冠疫 苗——8.55億元。
PD-1/PD-L1群雄并起，K藥殺出重圍
截至目前，全球已有多款PD-1/PD-L1抗體上市，僅在中國上市的就有14款單抗，1款雙抗。
K藥是默沙東在2009年以400億美元收購先靈葆雅所得，但早期并不重視。2010年，在得知百時(shí)美施貴寶PD-1產(chǎn)品臨床數據不錯后，默沙東驚喜地發(fā)現公司也有一個(gè)PD-1管線(xiàn)，并開(kāi)始押注這一項目。
2014年7月，O藥率先在日本獲批，用于治療黑色素瘤，成為全球第一個(gè)獲批的PD-1抑制劑。擁有先發(fā)優(yōu)勢的O藥曾在銷(xiāo)售之初獲得過(guò)一段時(shí)間。2016年，K藥銷(xiāo)售額為14.02億美元，而O藥銷(xiāo)售額達37.74億美元，超過(guò)K藥近2倍。
但在后來(lái)的適應癥之爭中，O藥逐漸被K藥反超。
2018年，K藥銷(xiāo)售額正式反超O藥，K藥銷(xiāo)售額71.71億美元，而O藥僅有67.35億美元。
2022年，K藥銷(xiāo)售收入209.37億美金，O藥銷(xiāo)售收入82.5億美元，不到K藥銷(xiāo)售額的一半。
數據來(lái)源：藥智數據，默沙東官網(wǎng)
通過(guò)默沙東多年的努力，目前K藥是全球最暢銷(xiāo)的一款PD-1單抗，同時(shí)獲批適應癥覆蓋瘤種最廣泛的一個(gè)PD-1單抗。在美國FDA獲批的適應癥已經(jīng)超過(guò)30項，包括黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等。
在近日的JPM及電話(huà)會(huì )議上，默沙東表示，K藥將繼續多方位拓展適應癥，向早期腫瘤治療進(jìn)發(fā)，包括：與Moderna合作的個(gè)性化腫瘤疫 苗聯(lián)用治療早期黑色素瘤，與ADC聯(lián)用、與TIGIT抗體聯(lián)用、及其他腫瘤藥物聯(lián)用在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域開(kāi)展臨床研究，可以看到K藥的想象空間還有很多。
Evaluate Pharma曾預測，2026年K藥的全球銷(xiāo)售額將達到243.2億美元。就目前表現來(lái)看，K藥銷(xiāo)售峰值或將達到300億美元附近。
王 者也有危機，藥王搶奪戰仍在繼續
2012年，修美樂(lè )取代立普妥，登上“藥王”寶座。十年后，這一位置易主PD-1。
不過(guò)，新一代藥王也將面臨重重危機。
首先，與修美樂(lè )一樣，K藥也即將面臨專(zhuān)利懸崖的挑戰。2028年，K藥的核心專(zhuān)利將會(huì )失去保護，這猶如懸在默沙東頭上的一把達摩克利斯之劍。專(zhuān)利到期后，K藥或面臨仿制藥或生物類(lèi)似藥的競爭與銷(xiāo)量下滑風(fēng)險。
對于此，默沙東已為K藥布局超過(guò)180個(gè)專(zhuān)利。此外，與ADC、個(gè)性化腫瘤疫 苗聯(lián)用也是K藥應對專(zhuān)利懸崖的主要策略。
然后，PD-1內卷已是全球現象，競爭異常激烈。
“O””K”之爭從未停止，而且不斷有新的PD-1抑制劑獲批上市搶奪市場(chǎng)。
就中國市場(chǎng)而言，國產(chǎn)PD-1單抗就有8款，其4款——信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州和君實(shí)生物的PD-1單抗，于2019年-2020年間相繼大幅降價(jià)進(jìn)入醫保目錄，2022年累計年銷(xiāo)量預計已逾百億人民幣。而默沙東在2019和2020年與國家醫保局的兩次斡旋談判，最后均以失敗告終，K藥無(wú)緣醫保，在中國市場(chǎng)的競爭力不敵國產(chǎn)品種，份額逐漸下降。
最后，免疫治療需要優(yōu)勢人群，目前只有30%左右的患者對PD-1/PD-L1療法有響應，意味著(zhù)這一靶點(diǎn)是有天花板的。科學(xué)家們正在尋找新的免疫治療靶點(diǎn)，并在開(kāi)發(fā)多種形式的新藥，例如靶向多種途徑的雙特異性抗體、條件激活前藥、用于實(shí)體瘤的CAR-T細胞療法、靶向特定的免疫細胞療法等。
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