故事的開(kāi)頭總是適逢其會(huì )。

       2020年，百時(shí)美施貴寶與Dragonfly成功牽手，達成了一項最高50億美元的重磅交易。然而兩年時(shí)間過(guò)去了，這個(gè)充滿(mǎn)希望的開(kāi)頭卻猝不及防地，被百時(shí)美施貴寶畫(huà)上了一個(gè)句號。

       2月7日，Dragonfly發(fā)布消息稱(chēng)，百時(shí)美施貴寶在支付6.5億美元后，將IL-12融合蛋白DF6002的所有權利歸還給了公司。

       也就是說(shuō)，百時(shí)美施貴寶退貨，這場(chǎng)50億美元的BD告吹了。

       事實(shí)上，過(guò)去一年，大藥企與Biotech合作到一半，又分手的例子并不少。比如強生終止與IPSC領(lǐng)域先驅Fate公司的合作；再比如，賽諾菲將SHP-2抑制劑RMC-4630的全球權利歸還給Revolution。

       回到國內來(lái)說(shuō)，當下國產(chǎn)創(chuàng )新藥加速出海，重磅BD交易頻現。每一起重磅交易，都會(huì )引發(fā)投資者對于這些公司的無(wú)限遐想。

       鮮花與荊棘同路。在這一輪license out浪潮下，這些大藥企退貨事件，提醒著(zhù)我們，即使對于那些重磅BD交易，也不能盲目樂(lè )觀(guān)。

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       一筆價(jià)值50億美元的重磅交易

       2020年8月19日，百時(shí)美施貴寶宣布：

       以4.75億美元的首付款以及基于績(jì)效的開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款，拿到Dragonfly開(kāi)發(fā)的白介素-12（IL-12）在研免疫療法DF6002的全球獨家許可。

       業(yè)界預估，這筆交易總額最高將達到50億美元。

       大藥廠(chǎng)“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”是常態(tài)，不差錢(qián)的百時(shí)美施貴寶更是如此。2019年底，百時(shí)美施貴寶斥巨資740億美元收購新基，創(chuàng )造了醫藥史上排名第四的超級并購，也間接促成了其與Dragonfly的合作。

       放到今天來(lái)看，百時(shí)美施貴寶與Dragonfly的交易，依舊足夠重磅。

       在外界看來(lái)，百時(shí)美施貴寶這種級別的大藥廠(chǎng)參與的BD，不會(huì )太差。因為它們身經(jīng)百戰，眼光也更加苛刻。想想看，如今在全球暢銷(xiāo)榜上有名的“藥王”，諸如K藥、O藥、修美樂(lè )，哪個(gè)不是大藥廠(chǎng)買(mǎi)來(lái)的呢？

       更何況，總交易額50億美元、首付款4.75億美元，這些數字無(wú)不告訴我們，百時(shí)美施貴寶對這筆交易應該是充滿(mǎn)了期待。

       先來(lái)看總交易額。

       50億美元，在全球license in榜上都能位居前列。2020年，license in金額最高的是阿斯利康以60億美元，拿下第一三共TROP2 ADC藥物，這筆交易則緊隨其后。

       即便放在當下的中國，這也是一起規模極大的BD交易，可以說(shuō)是國內創(chuàng )新藥license out天花板般的存在。

       中國創(chuàng )新藥BD出海的紀錄仍在不斷刷新，但最新的紀錄康方生物在2022年底創(chuàng )造的，總金額最高為50億美元。

       再來(lái)看首付款。

       這是對藥企BD交易的“驗金石”，能在一定程度上體現藥企的“誠意”。比如，2019年阿斯利康以首付款13.5億美元+潛在里程碑55.5億美元的金額，引進(jìn)第一三共的DS-2801，首付款占比達20%。

       而在百時(shí)美施貴寶與Dragonfly的交易中，首付款為4.75億美元。這是什么概念？在2020年全球生物制藥license in的排行榜中，4.75億美元的首付款排名第九。

2020年license in首付排名

       并且，這筆交易的首付款占比雖不及DS-2801，但也達到了10%。要知道，達成交易之時(shí)，DF6002才剛剛拿到FDA臨床批準，而DS-2801已經(jīng)初露鋒芒，此前已獲批用于三線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。

       不過(guò)，僅過(guò)去兩年多的時(shí)間，百時(shí)美施貴寶卻變了心。即便前期已經(jīng)投入了6.5億美元，百時(shí)美施貴寶也鐵了心要將DF6002退貨。

       那么，為什么當初的小甜甜如今卻變?yōu)榱伺７蛉?，這背后究竟發(fā)生了什么？

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       百時(shí)美施貴寶押錯寶

       雖然成立至今尚未有產(chǎn)品獲批上市，但Dragonfly的朋友圈堪稱(chēng)大咖云集。默沙東、艾伯維、吉利德、百時(shí)美施貴寶等多家跨國大藥廠(chǎng)，均與Dragonfly簽訂過(guò)合作協(xié)議。

       讓大藥廠(chǎng)們青睞的，是Dragonfly旗下多特異性自然殺傷 (NK) 細胞治療平臺TriNKET和細胞因子CYTOKINE的平臺。

Dragonfly公司平臺

       百時(shí)美施貴寶，就是被這一平臺所吸引。

       百時(shí)美施貴寶重金布局細胞因子的心思其實(shí)不難猜。眾所周知，PD-1開(kāi)啟了免疫治療的新時(shí)代，但PD-1單藥響應率較低，大約只有20%的患者可以響應PD-1。因此，大家都在尋找能夠提高PD-1響應率的黃金搭檔。

       而細胞因子則是這一方面的潛力股。理論上，IL-12細胞因子能夠將冷腫瘤變熱，以對PD-1有更好的響應率。

       無(wú)論是此前重金押注的偏向性IL-2，還是這次事件的主角IL-12，百時(shí)美施貴寶打的算盤(pán)都是利用細胞因子激活免疫細胞，提高自家PD-1抑制劑Opdivo（O藥）的響應率。

       在臨床前動(dòng)物模型中，DF6002也的確可以和PD-1抑制劑協(xié)同發(fā)揮作用，增強PD1抑制劑的殺傷力。目前，DF6002正處于I期臨床開(kāi)發(fā)階段，其單藥以及聯(lián)合O藥的劑量遞增研究試驗，都在進(jìn)行中。

       然而，理論與現實(shí)之間，有著(zhù)太多鴻溝需要跨越。

       本質(zhì)上，新藥研發(fā)是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險高、回報高的“三高”賭局，在藥物最終上市之前，誰(shuí)也無(wú)法預測最終的結果，即便是BD經(jīng)驗豐富的大藥廠(chǎng)們。

       盡管DF6002在臨床前表現不錯，但過(guò)于早期，又為這場(chǎng)賭局徒添了幾分風(fēng)險。權衡利弊之后，我們看到，百時(shí)美施貴寶投入6.5億美元仍選擇了退貨。對于退貨原因，其直言是因為DF6002臨床表現不好。

       換句話(huà)說(shuō)，百時(shí)美施貴寶認為自己賭錯了。

       此前，偏向性IL-2與O藥聯(lián)用失敗的例子就在眼前，因此在臨床試驗中，百時(shí)美施貴寶觀(guān)察到苗頭不對，及時(shí)撤退止損也就并不讓人意外。

       事實(shí)上，IL-12的研發(fā)也不算順利。

       阿斯利康也曾布局過(guò)IL-12mRNA療法MEDI1191。然而，MEDI1191聯(lián)合PD-L1治療晚期實(shí)體瘤的效果不佳，根據2022年AACR公開(kāi)的數據，在31例接受聯(lián)合治療的患者中，僅有3位患者出現部分緩解、10位患者疾病穩定。也正因此，2022年11月10日，阿斯利康三季度報中移除了MEDI119。

       當然，盡管被百時(shí)美施貴寶退貨，也并不能因此得出DF6002已經(jīng)失去了價(jià)值的結論。DF6002還并未公布臨床結果，Dragonfly也有著(zhù)與百時(shí)美施貴寶不同的看法。其認為DF6002臨床數據沒(méi)問(wèn)題，且仍對DF6002充滿(mǎn)信心，并未放棄研發(fā)。

       不管怎么說(shuō)，全球大藥企的一舉一動(dòng)一向都有著(zhù)風(fēng)向標一般的意義。百時(shí)美施貴寶的退出，對于Dragonfly和IL-12來(lái)說(shuō)，并不是一個(gè)好兆頭。

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       理性看待那些重磅BD交易

       回到國內來(lái)說(shuō)，隨著(zhù)國產(chǎn)創(chuàng )新藥加速出海，重磅BD交易頻現。比如，前文提到的康方生物與SUMMIT達成的50億美元的交易；再比如，科倫藥業(yè)與默沙東達成的93億美元交易。

       這一輪license out浪潮下，BD能力也成為市場(chǎng)認可藥企價(jià)值的關(guān)鍵因素。那些巨額數字不斷刺激著(zhù)投資者們敏感的神經(jīng)，與之一同來(lái)的，是這些公司不斷走高的股價(jià)。

       這也不難理解。人們越來(lái)越認識到，對于Biotech來(lái)說(shuō)，創(chuàng )新藥實(shí)現商業(yè)價(jià)值，并不一定要等到產(chǎn)品上市，通過(guò)國際化把一期、二期臨床部分項目的海外權益轉讓給大藥廠(chǎng)，也能階段性創(chuàng )造價(jià)值。

       這本質(zhì)是藥企BD團隊平衡臨床進(jìn)度及產(chǎn)品價(jià)值間的取舍。運氣好的，比如傳奇生物的cart療法、康方生物的雙抗以及科倫藥業(yè)的ADC等等，基本一個(gè)首付款就能把項目已投入的研發(fā)費用收回；相反，如果沒(méi)有lincense out，Biotech的回報則要慢得多。

       話(huà)雖沒(méi)錯，但百時(shí)美施貴寶退貨事件，則提醒我們，對于那些重磅BD交易，也不要盲目樂(lè )觀(guān)。

       現實(shí)是，對于biotech來(lái)說(shuō)，達成交易、拿到首付款只是BD的階段性成果。后續，藥企藥物研發(fā)、商業(yè)化能力還要受到持續考驗。但凡其中一個(gè)環(huán)節掉鏈子，曾經(jīng)的重磅BD交易，就面臨著(zhù)清零的風(fēng)險，公司的收入及市場(chǎng)預期也都會(huì )相應受到影響。

       IPSC領(lǐng)域的先驅Fate公司，便是活生生的例子。鑒于IPSC領(lǐng)域的潛力，2020年4月強生曾經(jīng)與Fate達成最高30億美元的合作。

       但在今年1月，強生與Fate終止合作后，這一高達30億美元的交易預期瞬間消失。同時(shí)，失去大腿支持的Fate，股價(jià)一度大跌60%。為了活下去Fate不得不砍管線(xiàn)、裁員。

       過(guò)去一年，大藥企與Biotech合作到一半，又分手的例子并不少。比如，禮來(lái)將信迪利單抗的權益退還給信達生物；賽諾菲將SHP-2抑制劑RMC-4630的全球權利歸還給Revolution。

       因此，對待那些重磅BD交易，我們需要以更理性的眼光去看待。畢竟，九死一生才是創(chuàng )新藥研發(fā)的真實(shí)面目。

       BD運用之妙，既能得到現金、全球市場(chǎng)，還得到前沿藥物的開(kāi)發(fā)。只不過(guò)，除了BD能力，評價(jià)一家藥企的維度還有很多，比如藥企是否擁有核心技術(shù)、核心壁壘，臨床研發(fā)能力、商業(yè)化能力是否強悍。

       通過(guò)多維度的綜合判斷，我們才能更加理性地衡量一家的藥企價(jià)值。