對中國人來(lái)說(shuō)，過(guò)完春節才算一年的真正開(kāi)始。在過(guò)去的一年，中國整個(gè)醫藥行業(yè)，特別是創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了嚴寒的凜冬，不過(guò)在去年的尾聲，極寒的堅冰開(kāi)始解凍，已經(jīng)聽(tīng)到了堅冰劈哩叭啦碎裂的聲音。這也意味著(zhù)，經(jīng)歷一輪泡沫破裂之后，創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入更加成熟的階段。

       通常，浪潮總由一波又一波的波浪組成，在過(guò)往廣大從業(yè)人員的努力下，我們看到了創(chuàng )新藥發(fā)展一浪高過(guò)一浪的澎湃。在可預見(jiàn)的未來(lái)，懷著(zhù)極大的信心和期待，我們將在2023年見(jiàn)證整個(gè)創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)更多的驚喜。

       超巨額License-out的期待

       原本以為2021年榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗26億美元的License-out已經(jīng)是未來(lái)幾年Biotech交易的極限，沒(méi)想到還有比這更勇猛的。2022年年末的兩筆大交易好似重型武器，一下轟開(kāi)了中國醫藥企業(yè)License-out的交易記錄。

       據不完全統計，截至2022年結束，我國藥企至少達成44項跨境License-out交易，其中超半數（30項）圍繞腫瘤和自身免疫疾病，交易項目主要是單抗、雙抗、ADC和CAR-T細胞療法，而且有7項交易總金額超過(guò)10億美元。

       交易類(lèi)別中，ADC藥物為最主要的交易種類(lèi)，在前10大License-out交易中，就有5起交易對象為ADC藥物。其中，科倫博泰當仁不讓地成為過(guò)去一年中國最耀眼的Biotech，總共對外授權了9款ADC：2022年5月，授出其TROP2 ADC藥物SKB264；7月再次授出其Claudin 18.2 ADC藥物SKB315；加上12月份交易總額超94億美元7種不同在研臨床前ADC的授出，全年超117億美元的總交易額恐怕在未來(lái)幾年內都很難有Biotech能夠突破。

       除了科倫博泰，ADC藥物的交易還包括了石藥集團與Elevation Oncology關(guān)于Claudin 18.2 ADC藥物SYSA1801總額近12億美元的交易；禮新醫藥與美國Turning Point關(guān)于Claudin 18.2 ADC藥物L(fēng)M-302超10億美元的交易；多禧生物與楊森制藥關(guān)于至多5個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新型ADC藥物的協(xié)議。

       除了藥物，技術(shù)平臺也在陸續出海。2022年3月，天演藥業(yè)透露，賽諾菲向天演藥業(yè)支付1750萬(wàn)美元首付款，最高總里程碑金額達25億美元，主要用于安全抗體SAFEbody技術(shù)的授權。

       2022年總交易額破10億美元的License-out交易

       圖片來(lái)源：參考資料2

       過(guò)去的輝煌已然過(guò)去，展望2023年，中國創(chuàng )新藥還有哪些具有巨額交易潛質(zhì)的項目？

       在A(yíng)DC藥物交易火熱的當下，這個(gè)熱門(mén)種類(lèi)自然少不了關(guān)注，那么國內Biotech還有哪些潛力ADC藥物待字閨中呢？

       據不完全統計，截至2022年結束，國內藥企累計申報99款ADC新藥臨床試驗，最熱門(mén)的靶點(diǎn)為HER2，其次為T(mén)ROP-2和Claudin 18.2。但是這些在研管線(xiàn)中，到達末期臨床階段的自主研發(fā)項目并不多，東曜藥業(yè)的TAA-013（HER2）算是進(jìn)展最快的國產(chǎn)自研ADC；恒瑞醫藥自主研發(fā)的HER2 ADC藥物SHR-A181單藥治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌也已進(jìn)入III期；樂(lè )普生物的EGFR ADC和HER2 ADC都已進(jìn)入II期。

       相較于A(yíng)DC交易的火爆，雙抗的爆發(fā)才剛剛開(kāi)始。

       在康方生物、康寧杰瑞、百濟神州、恒瑞醫藥、信達生物等龍頭企業(yè)的引領(lǐng)下，雙抗藥物研發(fā)呈現出千帆競技、百舸爭流的熱鬧景象。目前，國內超30家企業(yè)涉足雙抗藥物的研發(fā)，約80款雙抗處于臨床階段，10余款產(chǎn)品進(jìn)入III期階段。

       康方生物的50億美元License-out或許只是國內雙抗出海的序幕。

       在康方生物的管線(xiàn)中，PD-1/CTLA-4雙抗藥物卡度尼利已在國內獲批上市，IL-12/IL-23雙抗AK101已啟動(dòng)III期關(guān)鍵性臨床試驗，計劃于2023第三季度提交上市。

       雙抗領(lǐng)域另一巨頭康寧杰瑞也不甘落后，PD-L1/CTLA-4雙抗KN046和HER2雙抗KN026，都已處于臨床III期，不過(guò)KN026在乳腺癌及胃癌領(lǐng)域的獨家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權已授權給了石藥集團。

       恒瑞醫藥的SHR-1701是研發(fā)進(jìn)度最快的PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白，進(jìn)展到III期臨床階段。

       信達生物是國內雙抗布局最多的企業(yè)之一，目前已經(jīng)有7款雙抗進(jìn)入臨床，其中兩款處于II期臨床，包括治療晚期惡性腫瘤的IBI-322（PD-L1/CD47）以及擬用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的IBI-302（VE GF/Complement）。

       雙抗的爆發(fā)力將不遜色于A(yíng)DC。

       其他擁有“爆款”大單品潛力的藥物還包括榮昌生物的泰它西普、亞盛醫藥的奧雷巴替尼、海思科的環(huán)泊酚等。

       除了這些已經(jīng)相對成熟的候選產(chǎn)品，國內Biotech的一些早期項目也越來(lái)越搶手。這些早期項目通常掌握在一些真正具有創(chuàng )新情懷的Biotech手中，如加科思、微芯生物等。

       2023年，我們將看到更多中國自研項目的License-out。

       更多自研1類(lèi)新藥面世

       回首過(guò)去，2022年中國國家藥監局批準上市了1類(lèi)創(chuàng )新藥16款，包括國產(chǎn)12款，進(jìn)口4款。雖然與2021年相比，批準的數量上有所減少，但其中一些潛在First-in-class和Best-in-class產(chǎn)品，具有重要臨床意義。

       康方生物自主研發(fā)的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利是全球首 個(gè)獲批上市的腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙抗，也是首 款獲批用于晚期宮頸癌的免疫治療藥物；華領(lǐng)醫藥的多格列艾汀是全球范圍內首 個(gè)獲批上市的葡萄糖激酶激動(dòng)劑（GKA），是過(guò)去近十年來(lái)糖尿病領(lǐng)域首 個(gè)全新機制的原創(chuàng )新藥，也是首次在中國推出2型糖尿病全球首 創(chuàng )新藥。

       除以上兩款備受關(guān)注的藥物外，華北制藥的奧木替韋單抗是國內獲批上市的首 個(gè)用于成人狂犬病毒暴露者的被動(dòng)免疫的單抗藥物；恒瑞醫藥的瑞維魯胺是我國獲批的首 個(gè)國產(chǎn)新型雄激素受體（AR）抑制劑；瓔黎藥業(yè)的林普利塞是我國首 個(gè)高選擇性PI3Kδ抑制劑；綠葉制藥的托魯地文拉法辛是我國首 個(gè)自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權用于治療抑郁癥的化藥1類(lèi)創(chuàng )新藥，是目前全球唯一一個(gè)從藥物作用機制到臨床效果均被證實(shí)的多重再攝取抑制劑（SNDRIs）；人福醫藥的廣金錢(qián)草總黃酮膠囊是全球首 創(chuàng )的防治尿結石癥中藥新藥。

       2022年在我國獲批的1類(lèi)新藥

       圖片來(lái)源：藥渡整理

       展望2023年，超過(guò)20款國內Biotech自研新藥正在搶灘登陸。

       其中最扎堆的當屬CAR-T細胞療法。

       伊基侖賽是由信達生物和馴鹿生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全人源BCMA CAR-T細胞療法，已于2022年6月向提交了治療多發(fā)性骨髓瘤的上市申請，并被納入優(yōu)先審評程序，這是國內首 款申報上市的BCMA CAR-T細胞療法；

       西達基奧侖賽是傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T細胞療法，已于2022年2月獲美國FDA批準上市，是中國首 款獲FDA批準上市的細胞治療產(chǎn)品，2023年1月，西達基奧侖賽已被國家藥監局納入優(yōu)先審評品種名單；

       科濟藥業(yè)/華東醫藥的澤沃基奧侖賽也是一款BCMA CAR-T細胞療法，已于2022年10月申報上市并納入優(yōu)先評審品種名單；

       赫基侖賽是合源生物在研的一款CD19 CAR-T細胞療法，已于2022年12月獲上市申請受理并被納入優(yōu)先審評。

       小分子藥方面，第三代EGFR-TKI或在2023年出現“內卷”局面。

       目前，國內有5款國產(chǎn)第三代EGFR-TKI正在申請上市：奧瑞替尼由南京圣和自主研發(fā)，2021年12月上市申請獲受理；ASK120067由奧賽康研發(fā)，已于2021年11月上市申請獲受理；瑞澤替尼由倍而達藥業(yè)研發(fā)，于2021年5月上市申請獲受理；艾維替尼是國產(chǎn)第一款申報上市的三代EGFR-TKI，在2018年6月就提交了上市申請，然而其審評歷程卻蹉跎近4年，2022年5月獲新進(jìn)展但依然尚未獲批。

       JAK抑制劑方面，杰克替尼和艾瑪昔替尼正在競賽中。杰克替尼是澤璟制藥自主研發(fā)的一種新型JAK抑制劑類(lèi)藥物，已于2022年10月提交上市申請并或受理，是第一個(gè)申請新藥上市的國產(chǎn)JAK抑制劑類(lèi)創(chuàng )新藥物；艾瑪昔替尼是恒瑞醫藥自主研發(fā)的高選擇性JAK1抑制劑，已于2022年11月抵達用于治療成人和12歲及以上青少年特應性皮炎的III期國際多中心臨床研究終點(diǎn)，正在籌備相關(guān)上市申請事宜。

       除上述之外，還有一些已受理上市申請正在審評階段的重磅創(chuàng )新藥有望在2023年面世，如齊魯制藥的新型ALK/ROS1抑制劑依魯奧克、翰森制藥的EPO受體激動(dòng)劑培莫沙肽、石藥集團的全人源RANKL納樂(lè )舒單抗等。

       結語(yǔ)

       在開(kāi)年的第一周交易日內，監管層傳出了足以改寫(xiě)往后資本市場(chǎng)格局的重大消息：全面注冊制改革正式啟動(dòng)。這意味著(zhù)A股邁入全面注冊制的新時(shí)代，這一改革對那些尚未盈利的生物科技公司來(lái)說(shuō)是重大利好，更加暢通了融資渠道和早期投資退出通道。此消息一出，我們也看到了整個(gè)創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)又如同2021年年中時(shí)洶涌澎湃的一輪大漲。

       2023年，砥礪奮進(jìn)，拭目以待。