一款創(chuàng )新藥的銷(xiāo)售額天花板，究竟能有多高？

       212.37億美元，約等于1462億人民幣。

       這是藥王修美樂(lè )2022年的銷(xiāo)售額。自2012年以來(lái)，修美樂(lè )已連續十年問(wèn)鼎全球“藥王”（剔除新冠疫 苗），上市至今全球累計銷(xiāo)售額2139.2億美元，約等于1.47萬(wàn)億人民幣。

       這是創(chuàng )新藥的巔峰了嗎？未必。

       全球大藥企紛紛披露2022年財報，全球暢銷(xiāo)藥TOP10榜單也隨之出爐。

      
2022年全球暢銷(xiāo)藥TOP10

       隱藏在這些巨額數字之下的一個(gè)不爭的事實(shí)是，過(guò)去十年，在創(chuàng )新藥價(jià)格不斷走高、生物技術(shù)不斷發(fā)展的背景，頂流藥物一再突破著(zhù)自己的天花板。一款成功的創(chuàng )新藥，前途無(wú)量。

       全球暢銷(xiāo)藥TOP10的入圍門(mén)檻也隨之飆升，從2012年的53.18億美元提高到2022年的96.47億美元，漲幅達81.4%，接近翻倍。

       對于后來(lái)者而言，高達百億美元的入圍門(mén)檻意味著(zhù)，想要成為創(chuàng )新藥頂流變得越來(lái)越難。

       不過(guò)，藥企也不必為此感到沮喪。門(mén)檻雖在提高，但新技術(shù)的發(fā)展日新月異，PROTAC、基因編輯、IPSC等新技術(shù)層出不窮。

       創(chuàng )新無(wú)止境，或許在這些新技術(shù)中，就藏著(zhù)一個(gè)能夠躍龍門(mén)的捷徑。

       / 01 /

       96.47億美元，

       TOP10門(mén)檻十年翻倍

       Keytruda（K藥）和修美樂(lè )，誰(shuí)會(huì )是2022年新藥王？隨著(zhù)全球各大藥企紛紛披露財報，最終答案已經(jīng)出爐。

       剔除新冠疫 苗，2022年的藥王依然是修美樂(lè )，其全年銷(xiāo)售額達212.37億美元。此前不少人頗為看好的K藥，2022年銷(xiāo)售額209.37億美元，以3億美元的微小差距與藥王之位擦身而過(guò)。

       沒(méi)錯，藥王的門(mén)檻又又又提高了，銷(xiāo)售額不到200億美元，藥王候選人的位子都沒(méi)得坐。

       不止是登頂藥王的門(mén)檻在提高，全球暢銷(xiāo)藥TOP10的上榜門(mén)檻，近些年來(lái)也在不斷狂飆。

       2022年全球暢銷(xiāo)藥排名第10的藥物，是再生元的眼科藥物Eylea，其銷(xiāo)售額為96.47億美元。也就是說(shuō)，未來(lái)一款藥物想要進(jìn)入暢銷(xiāo)藥TOP10，銷(xiāo)售額起碼要達到97億美元。

       這可不是個(gè)小數字。如果將時(shí)間往前拉十年，回到2012年，彼時(shí)96.47億美元的銷(xiāo)售額，足以讓Eylea在全球暢銷(xiāo)藥排行榜上超越修美樂(lè )，登頂2012年的藥王之位。

       2012年，進(jìn)入全球暢銷(xiāo)藥TOP10只需要53.18億美元，十年后的今天，這一門(mén)檻漲至96.47億美元，漲幅達81.4%。

2012-2022年全球暢銷(xiāo)藥TOP10門(mén)檻變化

       你可能會(huì )說(shuō)，這是因為新冠藥物的影響，畢竟輝瑞的新冠口服藥和新冠疫 苗，以及Moderna的新冠疫 苗，在全球藥物銷(xiāo)售額TOP10榜單上占據了三個(gè)名額。后續隨著(zhù)新冠紅利消失，這幾款新冠產(chǎn)品跌落暢銷(xiāo)藥TOP榜，門(mén)檻自然會(huì )下移。

       Too young, too simple。即便是將新冠產(chǎn)品剔除，進(jìn)入全球TOP10的門(mén)檻，仍然高達84.65億美元。并且，根據投資機構Genesys Capital合伙人Paras Sharma預測，暢銷(xiāo)藥銷(xiāo)售門(mén)檻抬高這個(gè)趨勢，會(huì )在未來(lái)的幾年中繼續延續下去。

2022年-2027年全球暢銷(xiāo)藥收入預測

       那么，問(wèn)題來(lái)了，發(fā)生了什么，使得為全球暢銷(xiāo)藥排行榜的門(mén)檻越來(lái)越高？

       / 02 /

       跑贏(yíng)通脹，

       創(chuàng )新藥價(jià)格不斷飆升

       不斷飆升的創(chuàng )新藥價(jià)，絕 對是推高全球暢銷(xiāo)藥TOP10門(mén)檻的“幕后黑手”之一。

       尤其是在暢銷(xiāo)藥的主力戰場(chǎng)美國，創(chuàng )新藥的價(jià)格不斷升高，速度遠超通貨膨脹。如下圖所示，2021年全球排名前十的暢銷(xiāo)藥價(jià)格五年來(lái)平均漲價(jià)44%，是通貨膨脹的3.1倍。

2016-2020年全球暢銷(xiāo)藥價(jià)格變化

       并且，漲價(jià)的不僅是這些暢銷(xiāo)藥。根據《美國醫學(xué)會(huì )雜志》一份研究報告，從2008年到2021年，新藥的上市價(jià)格每年以20%的速度呈指數增長(cháng)，2020-2021年47%的新藥初始定價(jià)在每年15萬(wàn)美元以上。

       不斷走高的藥價(jià)，意味著(zhù)藥企不再需要那么多患者，也能拿到高收入。

       舉個(gè)例子，當下美國腫瘤新藥每年的治療費用幾乎都超過(guò)10萬(wàn)美元。這意味著(zhù)，只需一萬(wàn)名患者，就可以使得一款腫瘤藥物，輕松邁過(guò)重磅炸 彈藥物10億美元的銷(xiāo)售門(mén)檻。

       而美國又是創(chuàng )新藥的主要買(mǎi)單者，比如K藥。2022年，K藥209.37億美元的收入中60%由美國市場(chǎng)貢獻；修美樂(lè )更是如此，212.37億美元收入中87.67%由美國市場(chǎng)貢獻。所以，美國藥價(jià)的不斷走高，直接助推著(zhù)全球暢銷(xiāo)藥的門(mén)檻升高。

       那么，為什么這些藥物在美國的售價(jià)會(huì )越來(lái)越貴呢？這是由多方面原因共同決定的。

       首先，藥物的研發(fā)成本居高不下。創(chuàng )新藥領(lǐng)域一直有著(zhù)“雙十定律”，10年、10億美元，但如今，創(chuàng )新藥研發(fā)的成本早已不止10億美元。根據德勤的研究報告，2022年候選藥物從發(fā)現階段一直推向市場(chǎng)的成本達到23億美元，比2021年增加了2.98億美元。

       其次，早些年全球暢銷(xiāo)藥多為慢性病治療藥，但如今上榜的一些藥物具有救命的性質(zhì)。所以，即便它們定價(jià)高昂，仍然會(huì )有不少患者為其買(mǎi)單。

       除此之外，美國的制度也是推高藥價(jià)的一個(gè)外因。自由定價(jià)制度和專(zhuān)利保護法是美國創(chuàng )新藥維持高價(jià)的支撐。

       在多種因素共同推動(dòng)下，美國藥價(jià)自然不斷走高，全球暢銷(xiāo)藥物的門(mén)檻也隨之提高。

       / 03 /

       技術(shù)是第一生產(chǎn)力，

       適應癥不斷擴大

       持續走高的藥價(jià)，并不是抬高全球暢銷(xiāo)藥門(mén)檻的唯一因素。不斷擴大的藥物適應癥，也在不斷推高著(zhù)全球暢銷(xiāo)藥的門(mén)檻。

       這也不難理解，藥物適應癥越多對應的患者群體也就越大，帶來(lái)的收入也會(huì )越高。

       讓我們再次將時(shí)間拉回到10年前。2012年，全球前十的暢銷(xiāo)藥物中，僅有修美樂(lè )、英夫利西單抗、貝伐珠單抗三款產(chǎn)品，擁有3個(gè)以上的適應癥，其他的藥物適應癥幾乎都還只是針對一種常見(jiàn)病、慢性病。

       而今天，這些暢銷(xiāo)藥的適應癥不斷擴張，沒(méi)有最多，只有更多。藥王修美樂(lè )在全球范圍內獲批的適應癥高達17個(gè)，下一任藥王K藥在美國獲批適應癥多達34個(gè)。

       這些藥物之所以能將適應癥不斷擴張的一個(gè)重要原因在于，藥企對藥物認知的提升以及生物技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步。

       眾所周知，人體內許多細胞功能并不是通過(guò)某一靶點(diǎn)獨立完成的，而是由許多靶點(diǎn)、信號通路相互配合，形成復雜的通路乃至網(wǎng)絡(luò )完成。同一個(gè)靶點(diǎn)有時(shí)也會(huì )兼具多種功能，在不同的條件下發(fā)揮不同的作用。

       過(guò)去，我們對許多靶點(diǎn)背后的復雜機制、藥物的工作機理不甚了解，在臨床前模型對復雜藥物的預測能力有限。這就導致，過(guò)去藥物的研發(fā)有一定碰運氣的成分。

       比如輝瑞的西地那非，80年代原本是被研發(fā)用于治療心血管疾病的，結果療效不佳，但機緣巧合之下發(fā)現它的“副作用”，于是西地那非意外成了壯陽(yáng)藥。那個(gè)年代，并非所有藥物研發(fā)都有這樣的運氣。

       但在近些年來(lái)，隨著(zhù)生物技術(shù)的發(fā)展，我們對藥物、疾病、蛋白質(zhì)靶點(diǎn)和信號通路的了解越來(lái)越清晰，藥物的研發(fā)策略也從簡(jiǎn)單的偶然觀(guān)察，發(fā)展為更復雜的計算方法。這使得我們有可能找到更多藥物，并讓這些藥物有機會(huì )盡可能廣泛的發(fā)揮其作用。

       當然，藥物適應癥擴張也離不開(kāi)藥企的真金白銀。就拿K藥來(lái)說(shuō)。默沙東為了拓展K藥的適應癥，開(kāi)啟了地毯式轟炸。即便已經(jīng)有30多項適應癥獲批，默沙東仍然開(kāi)展了上千項臨床試驗，尋找K藥的更多可能性。

       簡(jiǎn)單概括，全球暢銷(xiāo)藥排行榜門(mén)檻的提高離不開(kāi)金錢(qián)的支撐，也離不開(kāi)技術(shù)的發(fā)展。

       越來(lái)越高的全球暢銷(xiāo)藥排行榜門(mén)檻，讓我們看到一款成功的創(chuàng )新藥天花板之高，也把壓力給到了一眾藥企。后來(lái)者想要上榜變得越來(lái)越困難，但這并不意味著(zhù)藥企沒(méi)有機會(huì )。

       任何時(shí)候，技術(shù)都是第一生產(chǎn)力。當下創(chuàng )新藥領(lǐng)域基因編輯、IPSC、PROTAC等新技術(shù)層出不窮。在這個(gè)新舊技術(shù)輪換的時(shí)間點(diǎn)，如果能成功抓住機會(huì )，那么在全球暢銷(xiāo)藥排行榜留下自己的名字，也不是沒(méi)有可能。

       雖然看起來(lái)很難，但夢(mèng)想總還是要有的。