胃癌，一直都是癌癥“殺手榜”上排名靠前的兇徒。

       2020年，全球新發(fā)胃癌達110萬(wàn)例，因胃癌死亡76.9萬(wàn)人……而包括我們國家在內的東亞國家，由于飲食習慣等因素，胃癌更是高發(fā)。

       隨著(zhù)免疫療法、靶向療法的大發(fā)展，癌癥變得不再那么可怕。但比起肺癌、乳腺癌等大癌種，近些年來(lái)，胃癌領(lǐng)域值得高興的好消息，實(shí)在還是太少了，尤其晚期胃癌的5年生存率仍是最低的，僅6%。

       并非科學(xué)家和藥企不努力，實(shí)在是胃癌靶向治療、免疫治療的既往探索嘗過(guò)太多敗績(jì)，血淚斑斑。從帕托珠單抗到T-DM1再到K藥，敗于胃癌的藥物不勝其數?？梢哉f(shuō)，做腫瘤藥難，做胃癌腫瘤藥更難。

       不過(guò)，創(chuàng )新藥研發(fā)本就需要屢戰屢敗、屢敗屢戰的精 神。隨著(zhù)PD-1和Claudin18.2靶點(diǎn)研究取得新突破，胃癌一線(xiàn)療法的爭奪也正在發(fā)生新的變化。

       / 01 /

       難以攻克的胃癌

       過(guò)去，化療雖然為胃癌患者帶來(lái)了改善，但經(jīng)化療治療的晚期胃癌患者中位生存期難以超過(guò)一年。

       對于HER2陽(yáng)性胃癌患者而言，情況或許好一些。2010年，靶向HER2的曲妥珠單抗，為這部分患者帶來(lái)了生存期的顯著(zhù)延長(cháng)（13.8個(gè)月 vs. 11.1個(gè)月），也標志著(zhù)晚期胃癌治療有了第一個(gè)靶向藥物。

       但此后，其他HER2藥物治療胃癌的研發(fā)均以失敗告終，從帕托珠單抗到T-DM1，通向胃癌治療道路上“尸橫遍野”。

       并且，一個(gè)無(wú)法忽略的現實(shí)是，HER2陽(yáng)性胃癌患者占比僅15%，還有相當大一部分患者，無(wú)法通過(guò)靶向HER2的藥物受益。

       在這種情況下，腫瘤治療的革命性療法免疫治療被寄予厚望。遺憾的是，和肺癌、乳腺癌、腸癌等常見(jiàn)腫瘤相比，免疫治療征服胃癌的路走得頗為坎坷。免疫治療的王牌選手，K藥和O藥也都在胃癌領(lǐng)域嘗過(guò)敗績(jì)。

       那么，到底是什么原因導致胃癌如此難以攻克？

       這背后最主要的原因是，胃癌的異質(zhì)性較高。所謂異質(zhì)性疾病，指的是對于某種疾病，發(fā)病機制并不清晰，即便是相同的疾病，每個(gè)人的發(fā)病機理卻都存在著(zhù)一定的差異。

       具體到胃癌來(lái)說(shuō)，胃癌具有高度的瘤內和瘤間異質(zhì)性，同時(shí)瘤內異質(zhì)性又具有時(shí)間和空間異質(zhì)性。這也就意味著(zhù)，即便同一個(gè)患者體內癌細胞可能表現出不同的生物特性。這最終造成，不同患者對同一種藥物的療效和耐受性千差萬(wàn)別。

       此外，與肺癌等免疫細胞富集的“熱腫瘤”不同，胃癌是一種對免疫治療敏感性較低的“冷腫瘤”。因此，胃癌對于免疫治療的響應率也較低。

       當然，難以精準治療也限制了胃癌藥物的效果。除了靶向治療必然遭遇的耐藥，胃癌領(lǐng)域還沒(méi)有很好的治療靶點(diǎn)。目前，用于胃癌臨床治療的生物標志物主要包括HER2和EB病毒陽(yáng)性腫瘤，以及MSI-H或dMMR。但這些標志物高表達的患者，在全部胃癌患者中僅是很小一部分。

       總而言之，異質(zhì)性高、免疫治療單藥療效較低、靶點(diǎn)少等因素的共同作用下，使得胃癌在免疫、靶向治療領(lǐng)域的發(fā)展舉步維艱。

       不過(guò)，生物制藥領(lǐng)域一向不缺少敢于勇攀高峰的勇士。況且，胃癌是全球第五大癌癥，這意味著(zhù)，誰(shuí)能征服這一領(lǐng)域，誰(shuí)就將獲得巨大的想象空間。

       / 02 /

       更加周密、完善的臨床考驗

       機會(huì )與挑戰并存，征服胃癌之路充滿(mǎn)了艱難險阻。

       如果想要在胃癌領(lǐng)域獲得成功，藥企不得不更加小心謹慎，思量再三。但凡，在征服胃癌之路走得過(guò)于冒進(jìn)，就有可能走向失敗的深淵。

       這并非危言聳聽(tīng)，默沙東的K藥就是一個(gè)頗具代表性的例子。由于過(guò)于自信，在胃癌一線(xiàn)療法的爭奪戰上，K藥被O藥甩在了身后。

       時(shí)間回到2019年4月25日，彼時(shí)默沙東宣布，在一項名為KEYNOTE-062的三期臨床試驗中，K藥單藥或聯(lián)合化療一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性HER2陰性晚期胃癌/胃食管結合部腺癌的3期臨床失敗，未能達到總生存期這一OS研究終點(diǎn)。

       K藥征戰胃癌首敗。但在不少業(yè)界人士看來(lái)，這一臨床試驗的失敗本可以避免，因為臨床失敗的問(wèn)題出在“統計學(xué)”。

       我們都知道，在臨床試驗中隨著(zhù)藥物的收益遞減導致，藥企們必須在臨床試驗中納入更大的臨床樣本量，才能做出差異化的數據。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，藥物效果越不明顯，就需要在臨床試驗中納入更多的患者，才能做出差異化的結果。

       回到KEYNOTE-062這項臨床試驗中，每組僅有250名患者，過(guò)少的患者數量使得K藥在統計學(xué)上沒(méi)能顯示出差異性。默沙東的臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus也承認，在設計KEYNOTE-062試驗時(shí)高估了K藥的療效，K藥給患者帶來(lái)的獲益的幅度不會(huì )像它在肺癌中那樣強大。

       痛定思痛。在征戰胃癌的下一場(chǎng)臨床試驗中，默沙東選擇了更為謹慎的策略，在臨床試驗中納入了更多的患者。

       在名為KEYNOTE-859的臨床試驗中，默沙東在每組招募了大約700多名患者。根據最新的臨床數據，這項臨床試驗成功達到終點(diǎn)，K藥組可將HER2陰性胃癌或晚期或轉移性胃食管交界處癌癥患者的死亡風(fēng)險降低22%。

KEYNOTE-859臨床試驗入組患者

       反觀(guān)O藥，一開(kāi)始其在探索胃癌適應癥的路上，就走得格外謹慎。在CheckMate-649臨床研究中納入了足夠的樣本量，共有29個(gè)國家超過(guò)2000名患者入組，是全球有史以來(lái)樣本量最大的胃癌臨床試驗。

       通過(guò)大樣本量，使結果更容易達到統計學(xué)意義；通過(guò)囊括各種分型的胃癌，從而減少胃癌高度異質(zhì)性對研究結果的影響，使結果具有說(shuō)服力。最終憑借這一臨床試驗結果，O藥順利獲批上市，拿下HER2陰性晚期胃癌一線(xiàn)適應癥。盡管主要獲益的是PD-L1表達CPS≥5的患者，但這已然是免疫療法在征戰胃癌路上的一大步。

       如果說(shuō)未來(lái)的胃癌臨床研究，應該從K藥和O藥的既往研究中吸取什么教訓，那么極強的患者異質(zhì)性、樣本數量絕 對要刻到每一份設計中?？偠灾?，藥企要想征服胃癌，臨床試驗必須考慮得更多、更周密。

       / 03 /

       胃癌一線(xiàn)治療布局的多選題

       雖然在胃癌領(lǐng)域的勝利近在咫尺，但K藥也很難高枕無(wú)憂(yōu)。原因在于，胃癌領(lǐng)域的后浪來(lái)勢洶洶。

       尤其是Claudin 18.2的來(lái)襲，更使得胃癌領(lǐng)域先行者的壓力山大。

       在名為SPOTLIGHT的臨床試驗中，Zolbetuximab聯(lián)合化療治療HER2陰性、CLDN18.2陽(yáng)性局晚期胃癌患者，無(wú)進(jìn)展生存期為10.61個(gè)月，總生存期為18.23個(gè)月。

       再來(lái)看，在名為CheckMate649的研究中，O藥聯(lián)合化療治療HER2陰性晚期胃癌患者，在PD-L1 CPS≥5的人群中，無(wú)進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月，總生存期為14.4個(gè)月。

       雖然二者并非頭對頭臨床試驗，但也不難看出，針對HER2陰性胃癌患者Claudin18.2效果更勝一籌。

       當下，站在安斯泰來(lái)身后的追隨者不在少數。目前，國內方面，包括創(chuàng )勝集團、信達生物、科濟藥業(yè)均已入局Claudin 18.2靶向藥的研發(fā)；放眼全球，則有20多家藥企布局，藥物形式從雙抗、單抗、ADC再到CAR-T，瞄準的適應癥還多是胃癌。

       在人海戰術(shù)之下，要說(shuō)PD-1不擔心后來(lái)者會(huì )搶奪自己在胃癌領(lǐng)域的市場(chǎng)份額那是假的。不過(guò)，這也并不意味著(zhù)，PD-1與Claudin18.2在胃癌領(lǐng)域要打個(gè)你死我活。

       因為在SPOTLIGHT的臨床試驗中，Zolbetuximab用藥選擇了Claudin18.2的表達大于75%的情況；O藥、K藥同樣則是在PD-L1高表達的情況下效果更好，在Keynote-859試驗中，K藥入組患者中的PD-L1 CPS≥1占到了78.2%的比例。

       那么，在Claudin18.2陰性的情況下，患者可以選擇PD-1藥物；在PD-L1陰性的情況下，患者則可以選擇Claudin18.2藥物。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這兩款藥物能夠起到互補的作用，這也就給了患者根據自身的情況選擇合適的治療方式的可能。

       當然，除了互補用藥，隱藏在PD-1和Claudin18.2身后還有一重機會(huì )，就是二者聯(lián)用。

       這不難理解，大部分Claudin18.2陽(yáng)性胃/胃食管腺癌患者，都屬于PD-L1低表達患者。一項在中國展開(kāi)的研究顯示，約80%的Claudin18.2陽(yáng)性胃/胃食管腺癌患者PD-L1 CPS<5。

       理論上，Claudin18.2可促進(jìn)T細胞浸潤和抗原遞呈，從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。所以，PD-1與Claudin18.2的合作，或許也能產(chǎn)生意想不到的效果。

       隨著(zhù)PD-1和Claudin18.2在胃癌領(lǐng)域的不斷突破，當下，胃癌一線(xiàn)爭奪戰的格局正在發(fā)生變化。對于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，選擇正在變多，是選擇跟隨PD-1還是跟隨Claudin18.2，亦或是選擇二者聯(lián)合。

       當然，這也意味著(zhù)，所有入局者面臨的挑戰更大。如何做選擇才能實(shí)現胃癌領(lǐng)域的利益最大化，是藥企們需要思考