如果用一個(gè)詞，形容中國生物醫藥領(lǐng)域研發(fā)現狀，你會(huì )想到什么？
內卷。
5年之內，國內藥企很難擺脫這個(gè)詞語(yǔ)，走出泥潭改變現狀。
火熱的PD-1，流水的ADC……似乎黎明之前，大家都處于蟄伏期，靜待又一個(gè)機會(huì )打破“時(shí)間的魔咒”。
現在，機會(huì )可能已經(jīng)到來(lái)。
近日，Adaptimmune Therapeutics向FDA遞交了TCR-T細胞療法Afami-cel滾動(dòng)上市申請，預計將在2023年中旬完成上市申請。
如果該細胞療法獲批，將有望成為全球第二款款針對實(shí)體瘤的TCR-T細胞療法。
沒(méi)錯，TCR-T細胞療法，不是CAR-T。
連對CAR-T都“不感冒”的恒瑞，早在2015年布局針對實(shí)體瘤的TCR-T細胞療法。
TCR-T細胞療法是什么？與CAR-T究竟有何不同，引得恒瑞布局？
升級CAR-T療法
有望突破實(shí)體瘤難題
據了解，CAR-T和TCR-T都是基因工程技術(shù)，旨在通過(guò)改善T細胞的識別和破壞潛力來(lái)消滅腫瘤，因此被稱(chēng)為“T細胞受體重定向”技術(shù)。
“然而，這兩種技術(shù)也有一些本質(zhì)區別。”
1）CAR-T通過(guò)CAR的scFv結合域識別其目標抗原，而TCR-T則依靠與肽-主要組織相容性復合物（pMHC）的相互作用，并需要共刺激和共抑制的信號；
2）CAR-T識別和靶向細胞表面抗原，而TCR-T可以同時(shí)靶向細胞表面抗原和細胞內抗原；
3）CAR-T在治療血液病癌癥方面顯示出巨大的治療效果，但對實(shí)體瘤的影響不大，而TCR-T在治療實(shí)體瘤方面顯示出較好治愈效果。
“就目前情況來(lái)看，CAR-T療法對血液瘤效果較好，對實(shí)體瘤效果不佳，而TCR-T技術(shù)有望破解這一難題。”安徽醫科大學(xué)葉霽青博士說(shuō)道。
據葉博士預計，該市場(chǎng)在未來(lái)十年將出現50%左右的年化增長(cháng)率，就靶標適應癥而言，市場(chǎng)預計將由鼻咽癌、多發(fā)性骨髓瘤和頭頸部癌驅動(dòng)。
在TCR-T全球研發(fā)進(jìn)展方面，目前共有100多個(gè)玩家正在評估190多種基于TCR的免疫療法治療各種腫瘤和非腫瘤疾病的潛力。
目前，正在開(kāi)發(fā)的針對各種疾病適應癥的候選療法中，90%以上都是自體療法。
此外，NY-ESO-1和MAGE成為該領(lǐng)域最 受歡迎的靶標抗原。處于臨床后期的候選藥物的例子包括NY-ESO-1 TCR、抗NY ESO-1 mTCR PBL、GSK3377794和IMCgp100；這些管線(xiàn)中，有70%針對實(shí)體瘤。
形式一片向好
TCR-T仍面臨難點(diǎn)
近年來(lái)，細胞免疫療法的發(fā)展呈井噴態(tài)勢，CAR-T、TCR-T、TILs、NK等細胞療法，在血液腫瘤取得巨大突破后，開(kāi)始轉向實(shí)體瘤“戰場(chǎng)”。
“目前，進(jìn)展最快的應該是香雪制藥的TCR-T產(chǎn)品TAEST16001，目前處于臨床I期。”
恒瑞在細胞療法領(lǐng)域也早有布局。2015年7月，恒瑞醫藥與源正細胞合資成立恒瑞源正，主要開(kāi)發(fā)免疫治療產(chǎn)品，其中就包括針對實(shí)體瘤的TCR-T細胞療法。
從國內各大老牌藥企收編各家Biotech臨近商業(yè)化階段的CAR-T產(chǎn)品趨勢來(lái)看，2023-2024年很可能是細胞療法領(lǐng)域的反轉、甚至是爆發(fā)之年。
“雖然形式一片向好，但仍有一些關(guān)鍵問(wèn)題需要解決。”葉博士認為。
首先，目前許多研究的瓶頸是需要限制HLA-A*02:01陽(yáng)性患者的入選。這種HLA單倍型在高加索人（約40%）和美國本土人口中很普遍，但在其他人口中卻不那么常見(jiàn)。因此，如何將這些療法擴大到多種HLA基因型和亞型，將使更多的患者得到治療成為關(guān)鍵。目前，一些研究者正在為廣泛的HLA單倍型開(kāi)發(fā)新的TCRs。
其次，腫瘤標志物的選擇。TCR療法是針對特定的腫瘤標志物，在選定的腫瘤類(lèi)型中具有不同的流行率。需要發(fā)現在更多患者和腫瘤類(lèi)型中表達的新型腫瘤標志物，以便為更多實(shí)體瘤患者提供這一療法。然而，即使有了可靶向的抗原/標志物，實(shí)體瘤也有次要的防線(xiàn)，如細胞穿透力的改變和與TCRs的持久性及腫瘤微環(huán)境本身有關(guān)的挑戰，所有這些都需要解決，使得這種治療方法能廣泛適用。
“從目前的臨床試驗來(lái)看，一些腫瘤患者是可以從TCR-T療法中受益的，但仍需要努力提高T細胞在體內的擴增/持久性，以避免效應功能的快速喪失，比如增加結構親和力來(lái)增強抗腫瘤功能、與CD4+T細胞的組合使用等。”
小結
攻克癌癥是人類(lèi)醫療健康事業(yè)中的老大難問(wèn)題，抗腫瘤療法經(jīng)過(guò)長(cháng)期發(fā)展，從細胞毒 藥物、靶向藥物等，到最近的細胞免疫療法，已經(jīng)取得了長(cháng)足的進(jìn)步，為徹底治愈癌癥帶來(lái)了希望。
目前，TCR-T療法正在各種晚期癌癥中進(jìn)行測試，迄今為止的結果表明，該技術(shù)是安全的，并且具有前瞻性的效力。TCR-T將進(jìn)一步解決與多樣化實(shí)體瘤有關(guān)的問(wèn)題，將是CAR-T療法的重要補充。
為了充分利用基于TCR的療法，需要解決許多挑戰，包括TCR產(chǎn)品的生產(chǎn)、病人的選擇、病人的淋巴排泄準備、治療的實(shí)施和不良事件的監測等。此外，細胞療法的成本問(wèn)題依然有待解決。
“藥企不但要做好藥、做新藥，更要做老百姓用得起的好藥、新藥！”
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