幾乎所有的中國biotech都是因為夢(mèng)想而誕生。

       在biopharma、bigpharma的感召下，國內創(chuàng )新藥千帆競發(fā)，一批批biotech也正努力爬上高處。這里面，未來(lái)也會(huì )誕生big pharma。

       但不是所有的biotech都有機會(huì )，翻越研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、銷(xiāo)售一座座大山，與big pharma頂峰相會(huì )，還有不少biotech很可能出師未捷身先死，被臨床絆住躍遷的步伐。

       Biotech的成長(cháng)之路必然困難重重。如果看看美國過(guò)去幾十年的歷史，你會(huì )發(fā)現，biotech真的很難，能將企業(yè)一直經(jīng)營(yíng)下去的，實(shí)屬意外。

       這是一個(gè)勇敢者的游戲。尤其在當下市場(chǎng)環(huán)境，未完成商業(yè)化能力建設，收入不能支撐投入的biotech，還能否從市場(chǎng)獲得持續的資本供給，是轉型中的biotech需要直面的挑戰。

       如何在創(chuàng )新藥世界找到自己的立足點(diǎn)，自己的優(yōu)勢及定位到底是什么，是所有biotech需要思考清楚的問(wèn)題。

       一款產(chǎn)品兩種結果

       傳奇生物，似乎就在臨床研發(fā)階段遇到了“阻力”。

       作為傳奇生物的拳頭產(chǎn)品，BCMA CAR-T細胞療法cilta-cel一直備受期待。不過(guò)，這款產(chǎn)品在中國和海外，卻交上了兩份不一樣的答卷，無(wú)論是臨床效果還是安全性，海外的數據均要強于國內。

       具體來(lái)看，在美國和日本，強生/傳奇生物開(kāi)展了一項名為CARTITUDE-1的Ib/II期注冊臨床研究，用于評估cilta-cel治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者的安全性和有效性。

       在這項臨床試驗中，中位隨訪(fǎng)12.4個(gè)月后，患者的客觀(guān)緩解率高達97%，67%患者達到嚴格意義的完全緩解，18個(gè)月OS率分別為79%和81%。

       數據一出，舉座皆驚。要知道，百時(shí)美施貴寶同靶點(diǎn)產(chǎn)品Abecma的客觀(guān)緩解率73%，嚴格完全緩解率僅33%。

       當相同的臨床試驗在中國開(kāi)展時(shí)，事情卻發(fā)生了變化。國內臨床試驗結果沒(méi)有海外結果一般炸裂。

       在名為CARTIFAN-1的研究中，除了在中國進(jìn)行臨床實(shí)驗未要求患者接受過(guò)抗CD38抗體治療，其他患者基線(xiàn)特征與海外臨床CARTIFUDE-1基本相當。

       2022年10月，JCO雜志發(fā)表了該項研究的初步分析結果，中位隨訪(fǎng)18個(gè)月后，患者客觀(guān)緩解率為89.6%，18個(gè)月PFS和OS率分別為66.8%和78.7%。雖然89.6%的客觀(guān)緩解率仍然優(yōu)秀，但和CARTITUDE-1相比，則仍有些差距。

       更重要的是，在中國開(kāi)展的這項臨床試驗中，患者的不良事件發(fā)生率和死亡率都更高。

       在CARTIFAN-1試驗中患者因為治療相關(guān)原因死亡率達16.7%，而在美國臨床試驗中患者死亡率僅為6.2%；在中國試驗中3/4級的細胞因子釋放綜合征為35%，美國試驗僅為4%；中國試驗感染發(fā)生率達到85%，在美國則為58%。

       盡管這樣的數據差異不會(huì )影響其申報上市，1月12日，傳奇生物的西達基奧侖賽上市申請擬納入優(yōu)先審評。但一款產(chǎn)品兩種結果，暴露出傳奇生物作為biotech在臨床端的短板。

       能力不同帶來(lái)的差異

       一個(gè)不爭的事實(shí)是，biotech和big pharma“能力懸殊”。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是“我有xx方面的優(yōu)勢，你沒(méi)有”。其中，比較核心的包括研發(fā)、銷(xiāo)售、臨床研發(fā)經(jīng)驗、人脈（如與監管、PI的關(guān)系、項目源）、資金等等。

       傳奇生物一款產(chǎn)品兩種結果的原因，也在于此。

       中國和海外進(jìn)行的兩項試驗主導人并不相同，國內臨床由傳奇生物主導，海外臨床則由其合作伙伴強生主導。不同的主導人有著(zhù)不同的臨床試驗全流程管理能力，也造就了兩個(gè)不同結果的臨床試驗。

       這不難理解。對于CAR-T細胞療法來(lái)說(shuō)，治療過(guò)程中的全流程管理至關(guān)重要。

       一方面，CAR-T副作用較多。

       百億T細胞輸入到人體內，為患者帶來(lái)極 佳效果的同時(shí)，也帶來(lái)了免疫介導毒 性，細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征（ICANS）等諸多副作用。這些副作用，一旦嚴重都可能危及患者生命。好在，只要臨床發(fā)現及時(shí)、盡早干預，這些副作用都還是可逆的。

       另一方面，CAR-T療法對患者影響時(shí)間較久。

       CAR-T細胞在體內的擴增與起效是長(cháng)時(shí)間進(jìn)行的，即便在CAR-T輸注完成后的過(guò)程，患者身體狀況仍持續處于相對脆弱的狀態(tài)。

       可以說(shuō)，全流程管理是能夠影響CAR-T治療效果的。所以，在CAR-T臨床試驗中，對患者副反應全程監測、識別、早期用藥干預調控及后續長(cháng)期復查隨訪(fǎng)，至關(guān)重要。

       而cilta-cel療法在中外臨床試驗中表現出的安全性差異，也吸引了美國阿肯色大學(xué)醫學(xué)博士Samer Al Hadid的注意。

       他在《歐洲癌癥雜志》上發(fā)表的一篇文章，對CARTIFAN-1臨床試驗中出現的患者死亡原因進(jìn)行了分析。在Samer Al Hadid看來(lái)，CARTIFAN-1臨床試驗中患者的死亡一定程度上與全流程管理不到位有關(guān)。

       具體而言，在中國進(jìn)行的試驗中，有2例與血小板減少癥直接相關(guān)的死亡病例。按理來(lái)說(shuō)，血小板減少是可以通過(guò)及時(shí)監測并輸注血小板解決的；并且對于CAR-T治療后的長(cháng)期管理中，也包括必要時(shí)的輸血治療這一措施。

       也就是說(shuō)，患者可能需要輸血的情況是一開(kāi)始就需要考慮到的。

       但這兩名患者，都沒(méi)能成功輸注血小板，其中一名患者的死亡還是在輸入cilta-cel后10天內發(fā)生的。根據臨床協(xié)議，在cilta-cel輸注后患者至少要住院兩周。那么，為什么在住院期間還會(huì )出現患者無(wú)法輸注血小板的情況？原因不得而知。

       反觀(guān)在美國進(jìn)行的臨床試驗中，所有患者都有一套標準的不良反應預防、監測、以及管理方法執行。在海外臨床試驗患者中，并沒(méi)有因血小板減少而出現死亡的情況。

       當然，傳奇生物的全流程管理能力也只是影響臨床結果的因素之一，中國與海外醫療環(huán)境差異、可用的支持性治療措施差異等因素，也都會(huì )影響到臨床試驗的結果。

       但不可否認，在臨床試驗能力上，biotech和big pharma之間有不小的差距。沒(méi)有強生的支持，或許傳奇生物CAR-T的傳奇也很難在海外上演。

       就像如果沒(méi)有財大氣粗的輝瑞，BioNTech的新冠疫 苗也不會(huì )率先上市，名聲大噪。

       除了錢(qián)，輝瑞解決了生產(chǎn)工藝上許多核心問(wèn)題，把生產(chǎn)流程從最初的120天壓縮到30天。并且，輝瑞在國際臨床試驗開(kāi)展、上市報批和市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)方面的經(jīng)驗，是biotech們難以望其項背的。

       衡量biotech的另一個(gè)維度

       對于biotech的考量，研發(fā)能力固然關(guān)鍵。是否擁有研發(fā)BIC，甚至FIC的能力，必然是值得考慮的一個(gè)因素。

       但從創(chuàng )新藥整體研發(fā)周期來(lái)說(shuō)，研發(fā)只是環(huán)節之一，其后還涉及臨床推進(jìn)以及后續的商業(yè)化，甚至是國際化。任何一個(gè)環(huán)節拖沓，都足以改變一款藥、甚至一家公司的預期。

       具體到臨床環(huán)節，不同的藥企，臨床推進(jìn)能力會(huì )不盡相同。畢竟，臨床推進(jìn)的速度和效率，與臨床團隊人員構成、經(jīng)驗息息相關(guān)。

       小到臨床試驗開(kāi)展中的具體細節，比如如何篩選入組患者、如何對患者進(jìn)行全流程管理等，大到整個(gè)臨床試驗方案的設計、推進(jìn)，不同的臨床團隊，所具備的專(zhuān)業(yè)素養、管理能力和資源調動(dòng)能力都不盡相同，反過(guò)來(lái)就會(huì )影響臨床推進(jìn)的速度和效率。這一點(diǎn)，在過(guò)去的國產(chǎn)PD-1研發(fā)競賽上，已經(jīng)體現的淋漓盡致。

       Biotech在臨床端的能力短板，也并未傳奇生物一家的問(wèn)題。

       今年1月5日，康乃德公布IL-4Rα抗體CBP-201的II期臨床詳細數據：CBP-201各治療組的各項有效性終點(diǎn)，都比不過(guò)賽諾菲的度普利尤單抗。CBP-201的預期，由me better變成了me worse。

       康乃德給出的解釋是，公司臨床入組患者的特應性皮炎基線(xiàn)疾病嚴重程度，明顯低于度普利尤單抗的SOLO1、SOLO2臨床試驗。這導致該IIb期試驗在各個(gè)治療組中觀(guān)察到的EASI評分與基線(xiàn)的變化百分比，都較既往的IL-4Rα抗體3期特應性皮炎研究的結果更低。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，康乃德認為是臨床設計而非抗體本身影響試驗結果。

       再比如，由于臨床節奏拖沓，導致澤璟制藥的核心產(chǎn)品多納非尼還未上市，競品索拉非尼仿制藥已經(jīng)登場(chǎng)，同類(lèi)產(chǎn)品藍海市場(chǎng)變紅海，甚至最前線(xiàn)的PD-(L)1+抗血管療法也已經(jīng)獲批，大有取代索拉非尼的勢頭。

       如果涉及到出海，海外臨床試驗的風(fēng)險把控和質(zhì)量管理，對biotech的挑戰更大。此前，FDA拒絕萬(wàn)春醫藥普納布林上市，要求補充進(jìn)行額外Ⅲ期臨床證明獲益；開(kāi)拓藥業(yè)新冠口服藥III期臨床試驗中期數據不理想，向包括FDA在內的監管機構尋求同意以修改臨床試驗方案。

       以上種種失利，都暴露出biotech在臨床層面的不足。對于它們來(lái)說(shuō)，提升臨床能力是證明自己的重要一步，比如強化信息資源的獲取和決策參考，再比如提高臨床研究相關(guān)的人才和資源投入，并對可能出現的各種情況提前做好預案、管理。

       沒(méi)有偶然，更無(wú)僥幸

       從強生和傳奇生物二者對于臨床試驗的掌控力，以及其他biotech在臨床端踩的坑，我們不難發(fā)現，biotech和bigpharma之間的能力差距。

       這還只是臨床，到了后期商業(yè)化層面，沒(méi)有big pharma那樣廣泛的資源，biotech也難以放量。

       管線(xiàn)做到上市，等同于有理想的銷(xiāo)售額？答案，顯然是否定的。醫院資源、進(jìn)院能力、銷(xiāo)售人數和覆蓋力度上，都是大藥廠(chǎng)們常年累月積累的結果，這注定是biotech難以企及的。

       當然，與bigpharma相比，biotech也有其獨特優(yōu)勢。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，biotech小巧的體量決定了其在藥物研發(fā)方面的靈活性。假如當前臨床實(shí)驗失敗，可以馬上舍棄這一款產(chǎn)品，開(kāi)始新產(chǎn)品的研發(fā)，其試錯的成本要比big pharma低太多。

       同時(shí)由于視野的不同，biotech往往會(huì )避開(kāi)熱門(mén)靶點(diǎn)，發(fā)現一些并不為大藥企所注意的小眾區域，并獲得一些令人驚艷的效果。因此新的藥物和技術(shù)也更可能誕生于biotech。

       盡管并不是所有biotech都需要與big pharma合作，很多biotech也未必入得了big pharma的法眼，但有數據表明，與big pharma有緊密關(guān)系的biotech，總成功率可以從18%提升至37%。并且，big pharma越早參與臨床研發(fā)，產(chǎn)品的成功率越高。

       參考美國，生物制藥產(chǎn)業(yè)也早已形成了明確的分工合作，biotech主要負責研發(fā)，big pharma則依靠買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)，推進(jìn)后端臨床和商業(yè)化。

       這種分工，就像單細胞向多細胞生物進(jìn)化的過(guò)程。雖然大家都有相同的目標，那就是生存和繁榮，但各自只負責自己最在行的部分，進(jìn)而提高整體運作效率，創(chuàng )造更多價(jià)值。

       回到國內來(lái)看，biotech到底是靠自己，搏一個(gè)成為biopharma的機會(huì )，還是選擇抱大腿，在大藥企庇佑下安心做研發(fā)呢？

       傳奇生物的選擇顯然是后者。不過(guò)，過(guò)去更多的biotech選擇前者。

       因為在信達生物、百濟神州bioPharma進(jìn)階的故事激勵下，大多數國內biotech的夢(mèng)想都是成為biopharma，最終躍遷為bigpharma。

       但不要忘了，信達、百濟們的成功，是在政策支持、資本追捧，以及趕上了百年難遇的靶點(diǎn)PD-1的背景之下。

       如今，biotech想要在重復這一路徑幾乎再無(wú)可能。Biotech是時(shí)候回歸現實(shí)，重新去思考自己的優(yōu)勢及定位，以及如何在競爭激烈的創(chuàng )新藥研發(fā)競賽中，找到立足之地。

       關(guān)于這一點(diǎn)，沒(méi)有偶然，更無(wú)僥幸。