腫瘤壞死因子2型受體（TNFR2）是腫瘤壞死因子受體超家族成員，主要在腫瘤細胞表面和腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫細胞上表達，而在人體正常組織細胞和外周免疫細胞上不表達或極少表達，是免疫逃逸和腫瘤增殖的潛在驅動(dòng)力。
TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會(huì )表達在抑制性免疫細胞中，如調節性T細胞（Tregs）和髓源抑制性細胞，除了協(xié)助免疫逃逸、腫瘤生長(cháng)以外，還是檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在驅動(dòng)力。對于PD-1耐藥和PD-1敏感模型，TNFR2單抗均有明顯的抑瘤效果，因此，與PD-1抑制劑聯(lián)用是TNFR2單抗重要的開(kāi)發(fā)策略之一。
同時(shí)，針對自身免疫病，TNFR2激活劑可進(jìn)一步活化Treg細胞，抑制Teff細胞（效應T細胞），下調免疫細胞的過(guò)度活化。因此，作為腫瘤和自免疾病的新一代潛力靶點(diǎn)，TNFR2成為眾多藥企布局的對象。
TNFR2調控腫瘤生長(cháng)機制（圖源：TNF Receptor 2 Makes Tumor Necrosis Factor a Friend of Tumors）
TNFR2國內外布局
目前，針對TNFR2的藥物研發(fā)主要分為兩大類(lèi)：TNFR2抑制劑和TNFR2激動(dòng)劑。其中TNFR2抑制劑一方面可以有效阻斷TNF跟TNFR2的結合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向殺傷TNFR2高表達的腫瘤細胞，跟PD1、PD-L1在體內都有非常好的協(xié)同效果。
TNFR2抑制劑作用示意圖（來(lái)自：參考3）
TNFR2激動(dòng)劑主要通過(guò)激活Treg細胞并抑制Teff細胞增殖，下調免疫細胞的過(guò)度活化，進(jìn)而恢復免疫平衡。
TNFR2激動(dòng)劑作用示意圖（來(lái)自：參考3）
TNFR2靶向藥物研發(fā)進(jìn)展（來(lái)自：公開(kāi)資料、clinicaltrials）
BI-1808是Biolnvent公司研發(fā)的一款TNFR2抑制劑，也是全球首 個(gè)獲批臨床的TNFR2抑制劑。在已完成的I期臨床試驗數據顯示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在劑量遞增期間未觀(guān)察到嚴重的不良事件或劑量限制性毒 性。2022年AACR年會(huì )上，Biolnvent公司報告了BI-1808的最新研究結果。研究表明BI-1808抗腫瘤作用主要通過(guò)FcγR依賴(lài)性，以及可能通過(guò)腫瘤內Treg耗竭、CD8+T細胞擴增和先天免疫細胞調控結合來(lái)實(shí)現。隨后的IIa期試驗將評估BI-1808作為單一藥物以及與pembrolizumab聯(lián)用在肺癌和卵巢癌患者中的療效，以及BI-1808作為單一藥物在皮膚T細胞淋巴瘤患者中的療效。
LBL-019是維立志博自主研發(fā)的一款高親和力抗TNFR2人源化單抗。臨床前研究顯示，LBL-019可顯著(zhù)促進(jìn)效應T細胞的活化和增殖，在小鼠腫瘤模型中，單藥即顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤效果，與PD-1抗體聯(lián)用具有進(jìn)一步的協(xié)同作用；在食蟹猴上完成的GLP臨床前安全性評價(jià)顯示，最大劑量200 mg/kg下無(wú)明顯毒副作用。目前處于I/II期臨床研究階段。
SIM-0235是先聲藥業(yè)自主研發(fā)的一款I(lǐng)gG1（免疫球蛋白G1）型人源化抗TNFR2單克隆抗體。臨床前研究顯示，SIM0235具有較高的結合特異性，可高效阻斷TNFα與TNFR2結合誘導的NF-κB信號通路活化，有效抑制Treg細胞的增殖和功能，調節免疫微環(huán)境。在體內藥效模型中，SIM0235在多種腫瘤模型中均有顯著(zhù)的抗腫瘤作用，且與抗PD-L1抗體聯(lián)用有顯著(zhù)的治療效果。目前處于臨床I期階段。
HFB200301是高誠生物自主研發(fā)的一款抗TNFR2抗體，也是高誠生物首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品。體外研究表明，HFB200301可以激活T細胞、NK細胞。體內研究中，HFB200301可以擴增CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞，但不會(huì )擴增Treg細胞。另外，HFB200301在小鼠模型中表現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性。
BITR2101是Boston Immune研發(fā)的一款抗TNFR2抗體。2021年2月，百濟神州以1.21億美元引進(jìn)BITR2101, 獲得了BITR2101在亞洲、澳大利亞和新西蘭的獨家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。目前正處于多項I期臨床試驗階段，其中包括評估BITR2101聯(lián)合百濟神州抗PD-1抗體替雷利珠單抗療效的組合用藥研究。
AN3025是阿諾生物研發(fā)的一款新型人源化IgG1 TNFR2抗體，其以亞納摩爾級親和力結合人體細胞TNFR2的胞外域，并阻止其配體TNF結合TNFR2。臨床前研究結果顯示，AN3025抗體在結合TNFR2方面顯示出極高的親和力，可以阻斷TNFR2與TNF的相互作用。另外，該產(chǎn)品在Treg/Teff共培養試驗中對干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生表現出一定的促進(jìn)作用。
BC011是寶船生物與百奧賽圖聯(lián)合研發(fā)的一款新型TNFR2非阻斷治療抗體。2020年，寶船生物與百奧賽圖達成合作，雙方共同開(kāi)發(fā)BC011項目。其中，百奧賽圖在完成BC011項目先導抗體篩選后，寶船生物繼續后期臨床研究。臨床前研究表明，與其他TNFR2抗體產(chǎn)品相比，BC011在體外能夠有效促進(jìn)CD8+T細胞增殖。另外，在人源化的TNFR2腫瘤同源小鼠模型中，BC011單一療法在劑量依賴(lài)性方式下可顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。與人源化抗PD-1或PD-L1抗體聯(lián)用，和單藥相比，BC011也顯著(zhù)提高了抗腫瘤活性。BC011抗體顯著(zhù)增加了腫瘤微環(huán)境中Teff/Treg的比率，在TNFR2人源化小鼠中也顯示了良好的耐受性，劑量增加到100 mg/kg仍未觀(guān)察到產(chǎn)品相關(guān)毒 性。
總體來(lái)看，與 PD-1、LAG-3、4-1BB 相比，近年來(lái) TNFR2 的基礎研究并不算火熱。在Google Scholar上搜索TNFR2關(guān)鍵詞，從2017年到2021年間相關(guān)學(xué)術(shù)論文共8330篇，而PD-（L）1則有63700篇，差距明顯。不過(guò)，隨著(zhù)對于新靶點(diǎn)的不斷深入挖掘，TNFR2的重要性日漸受到關(guān)注。目前，TNFR2已被看作是繼CTLA-4、PD- (L) 1、TIGIT等熱門(mén)靶點(diǎn)之后又一備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)，甚至被認為是腫瘤免疫療法中的下一個(gè)“王牌”靶點(diǎn)。另外TNF家族已涌現出一大批藥物靶點(diǎn)，許多藥物已經(jīng)上市甚至占據了同類(lèi)疾病藥物相當大的市場(chǎng)份額，TNFR2以其獨特的免疫調節功能在實(shí)體瘤以及自身免疫病中均有效果，作為繼PD-1、CLTA-4后極具潛力的靶點(diǎn)，TNFR2能否再創(chuàng )佳績(jì)，值得期待。
TNFR2 研發(fā)賽道才剛剛開(kāi)始，國內外TNFR2開(kāi)發(fā)進(jìn)度還沒(méi)拉開(kāi)差距，未來(lái)誰(shuí)將率先出線(xiàn)，藥渡將持續關(guān)注。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
