近日，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )-泌尿系腫瘤研討會(huì )（ASCO-GU 2023）于舊金山開(kāi)幕。會(huì )議官網(wǎng)報道了輝瑞的PARP抑制劑Talzenna在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）2期和3期臨床試驗中的優(yōu)異表現。
隨著(zhù)以輝瑞Talzenna為代表的全球PARP抑制劑研發(fā)推進(jìn)，對決一觸即發(fā)，這輪battle究竟誰(shuí)贏(yíng)？
PARP抑制劑作用機制
PARP全稱(chēng)為Poly ADP-ribose Polymerase，其作用機制是通過(guò)抑制PARP1或PARP2的活性，阻止PARP蛋白從DNA損傷位點(diǎn)上脫落并束縛在DNA上，從而干擾細胞對DNA損傷的修復過(guò)程。這會(huì )導致細胞無(wú)法進(jìn)行順利的DNA復制，并且在復制過(guò)程中引發(fā)同源重復修復(HRR)等DNA修復方法。但是，當HRR失去正常功能時(shí)，細胞通常會(huì )引入大規模的基因組重組，最終導致細胞死亡。
這種治療策略，主要針對BRCA1/2突變攜帶者的腫瘤患者，因為這些患者的DNA修復機制受到了影響，更容易受到PARP抑制劑的影響。
目前，PARP抑制劑已經(jīng)被證明可以有效治療BRCA1/2相關(guān)乳腺癌和卵巢癌等一些固體腫瘤。此外，PARP抑制劑還被研究用于治療其他類(lèi)型的癌癥，如前列腺癌、胰 腺癌、肺癌等。
它是第一種成功利用合成致死(Synthetic Lethality)概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物。
2020年初，FDA批準了兩種用于治療前列腺癌的PARPi——rucaparib(Rubraca?)和olaparib(Lynparza?)——這兩種藥物都被證明可以延緩轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性的癌癥進(jìn)展。
獲得加速批準的Rucaparib是批準的兩個(gè)PARPi中的第一個(gè)，適用于治療具有有害BRCA突變（種系和/或體細胞）并且之前接受過(guò)雄激素受體導向治療和以紫杉烷為基礎的化療。rucaparib的批準得到了一項名為“TRITON2”的多中心單臂試驗的支持，該試驗招募了患有mCRPC和有害BRCA突變的患者。該研究報告了44%的總體反應率（這與具有生殖系或體細胞BRCA突變的患者相似），以及55%的前列腺特異性抗原(PSA)反應率，在BRCA2改變的患者中更高。
在rucapaib獲得批準后不久，FDA宣布根據PROfound臨床試驗的數據批準奧拉帕尼，該試驗評估了奧拉帕尼與Xtandi（恩雜魯胺）或Zytiga（阿比特龍）在先前治療取得進(jìn)展并具有合格基因突變的mCRPC男性中的療效在參與同源重組DNA修復途徑的15個(gè)預先指定的基因中至少有一個(gè)（例如BRCA1/2、ATM和CDK12）。該研究表明，與BRCA1/2或ATM基因突變患者的對照療法相比，奧拉帕尼可延緩癌癥進(jìn)展。
2022年10月，輝瑞(Pfizer)對Talzenna-2進(jìn)行了toplined，這是一項比較Talzenna加X(jué)tandi與Xtandi的一線(xiàn)研究，并表示已向FDA提交了數據。預計將由FDA決定Talzenna應獲得多廣的應用范圍，答案今年就會(huì )揭曉。
與利普卓的競爭才剛開(kāi)始
Lynparza（利普卓）是中國批準治療晚期前列腺癌的第一個(gè)PARP抑制劑，也是唯一一個(gè)與新型激素療法（NHT）相比能顯著(zhù)改善BRCA突變mCRPC患者總生存期（OS）的PARP抑制劑。
2021年6月24日，阿斯利康和默沙東共同宣布，其共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化推廣的PARP抑制劑奧拉帕利片（商品名：利普卓?）已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準，單獨用藥治療攜帶BRCA突變且既往治療失敗的mCRPC前列腺癌成人患者。
基于PROpel臨床研究，歐洲監管機構于12月批準Lynparza與Zytiga一起用于不打算接受化療的mCRPC患者。但FDA最近將其對該申請的決定日期推遲了三個(gè)月，以進(jìn)行全面審查。
表1 治療前列腺癌的一線(xiàn)PARPi藥物比較
前列腺癌藥物研發(fā)暢想
據自然雜志的論文預測，2029年前列腺癌藥物市場(chǎng)將超過(guò)300億美元。筆者認為重點(diǎn)可以關(guān)注兩大方向：
一是靶向PARP方向的藥物研發(fā)。PARP抑制劑+NHT是指將PARP抑制劑（PARP inhibitors）與NHT（DNA-damaging agents）結合使用，以增強對癌癥的治療效果。
NHT包括化療藥物和放療，這些藥物和治療方法可以引起DNA斷裂和其他形式的DNA損傷，導致癌細胞死亡。
二是靶向雄激素受體AR藥物研發(fā)。據報道，靶向雄激素受體AR藥物市場(chǎng)將在未來(lái)幾年繼續擴大，預計到2026年達到174億美元。
這一增長(cháng)趨勢主要是由于廣泛使用的老藥物如恩扎盧胺等將到期，新藥物的研發(fā)和上市，以及對于多種癌癥的治療需求的不斷增加。
表2 處于Ⅲ期臨床的治療前列腺癌藥物研發(fā)公司及靶點(diǎn)
小結
總的來(lái)說(shuō)，前列腺癌藥物市場(chǎng)的前景非常樂(lè )觀(guān)。隨著(zhù)前列腺癌患者數量的增加和新藥物的不斷推出，市場(chǎng)規模預計將繼續擴大。AR靶向藥物和PARP抑制劑是市場(chǎng)增量的主要貢獻者，其中恩扎盧胺和奧拉帕尼是市場(chǎng)銷(xiāo)售額最高的藥物。
在藥物研發(fā)管線(xiàn)方面，AR降解劑ARV-110和靶向AKT、KIT、TKI藥物等備受矚目。輝瑞的PARP抑制劑Talzenna在治療mCRPC方面表現優(yōu)異，但與Lynparza的競爭才剛剛開(kāi)始。綜合來(lái)看，前列腺癌藥物市場(chǎng)在未來(lái)仍有巨大的增長(cháng)潛力。
參考資料：
1.《Science》癌癥特刊：PARP抑制劑深度盤(pán)點(diǎn)
https://www.shsmu.edu.cn/lib/info/1063/2109.htm
2.Lynparza聯(lián)合阿比特龍治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)展
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/update-on-us-review-of-lynparza-propel-snda.html
3.掘金前列腺癌市場(chǎng)，國內AR拮抗劑良機
https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202206141572028197_1.pdf?1655200567000.pdf
4.前列腺癌的篩查與治療
https://www.uptodate.com/contents/screening-for-prostate-cancer?source=Out%20of%20date%20-%20zh-Hans
5.2023年ASCO泌尿生殖系統癌癥研討會(huì )（ASCO GU）會(huì )議新聞
https://dailynews.ascopubs.org/do/talapro-2-supports-first-line-talazoparib-enzalutamide-all-comers-mcrpc
6.戴波教授：前列腺癌研究進(jìn)展
https://mp.weixin.qq.com/s/ICPMQ5IhWXEl5-oWzQ2VUw
7.前列腺癌治療新思路：用PROTAC降伏雄激素受體
https://zhuanlan.zhihu.com/p/557674139
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
