RSV（呼吸道合胞病毒）疫 苗百億市場(chǎng)的爭奪戰，一觸即發(fā)。

       上周，輝瑞、葛蘭素史克研發(fā)的RSV疫 苗，先后獲得了FDA疫 苗與相關(guān)生物制品產(chǎn)品咨詢(xún)委員會(huì )支持，推薦這兩款疫 苗適用于60歲以及上的成年人。

       屢戰屢敗六十年，RSV疫 苗終于要迎來(lái)零的突破。不出意外，兩個(gè)多月后，我們就能看到第一款RSV疫 苗的誕生。

       一切，都是基于輝瑞、葛蘭素史克在2022年發(fā)布的三期臨床數據，同樣研發(fā)上岸的還有Moderna。

       希望與挑戰同在。這三款疫 苗雖未進(jìn)行頭對頭試驗，但如果以預防2種或更多RSV相關(guān)下呼吸道癥狀（RVS-LRTD2）的有效率作為統一臨床終點(diǎn)，輝瑞、Moderna、葛蘭素史克疫 苗保護率分別為66.7%、83.7%、94.1%。

       從以上數據來(lái)看，在新冠上表現超凡的mRNA技術(shù)，這次沒(méi)能給Moderna的RSV疫 苗帶來(lái)效果加成；而輝瑞、葛蘭素史克的兩款重組蛋白疫 苗，雖是同一技術(shù)路線(xiàn)，保護效果卻大相徑庭。

       在同一領(lǐng)域的相同路線(xiàn)上，大藥廠(chǎng)卻碰撞出不同的火花。那么，影響RSV疫 苗效果的核心因素，到底是什么？這又會(huì )給后來(lái)者帶來(lái)什么經(jīng)驗參考？

       2023年，注定載入RSV疫 苗研發(fā)史冊。分野就在2023年。

       決定生死的抗原

       抗原的選擇是決定一款疫 苗有效性的重要原因。

       如果選擇了合適的抗原，人體就可以產(chǎn)生體液或/和細胞免疫，讓病原體失去致病力，從而成功抵御病毒。相反，如果選擇不合適的抗原，雖在一定概率上也會(huì )產(chǎn)生免疫應答，但這種免疫力很可能無(wú)法對病原體起效。

       過(guò)去，在RSV疫 苗的抗原選擇上，研究人員就走了很多年的彎路。

       在RSV的8種結構蛋白中，F蛋白是研制RSV疫 苗的首選抗原，但相對穩定的F蛋白并沒(méi)有想象中那么好搞定。

       隨著(zhù)研究的深入，科學(xué)家發(fā)現，F蛋白有兩幅“面孔”。在感染人體之前，F蛋白處于融合前(pre-F)的亞穩態(tài)結構，而在感染人體后，F蛋白又會(huì )不可預測地轉換為另一種穩定的融合后(post-F)結構。

       由于post-F蛋白更穩定，所以第一代RSV疫 苗，基本都選擇post-F蛋白作為抗原。比如RSV疫 苗領(lǐng)域的先驅Novavax，最早研發(fā)的一款ResVax疫 苗，選擇的抗原便是post-F蛋白。

       遺憾的是，在臨床試驗中，ResVax預防60歲以上老年人RSV相關(guān)下呼吸道感染率為-7.9%。這也就意味著(zhù)，ResVax不僅不能預防RSV，還會(huì )加重RSV。

       Novavax并未就此放棄，但好運仍未降臨。在另一項針對孕婦的臨床試驗中，ResVax預防下呼吸道感染率為39.4%，預防住院率為44%，均低于50%這一及格線(xiàn)。

       這其實(shí)也不單單是ResVax一款疫 苗的問(wèn)題。

       根據頂刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的一篇研究，在對使用post-F作為抗原的RSV疫 苗進(jìn)行的五項三期試驗中，沒(méi)有一種疫 苗能將中和活性提高5倍以上。最終，研究人員發(fā)現，post-F構象的蛋白抗原性較差，不足以激發(fā)足夠強的保護效果。

       好在，隨著(zhù)生物技術(shù)不斷發(fā)展，研究人員開(kāi)始掌握穩定pre-F蛋白的策略。上述三期臨床成功的三款RSV疫 苗，均選擇了pre-F蛋白作為抗原。

       輝瑞的RSV疫 苗抗原，分別來(lái)自RSV A與RSV B病毒亞型的pre-F蛋白，是三款疫 苗中唯一使用雙價(jià)抗原的產(chǎn)品；葛蘭素史克和Moderna的RSV疫 苗抗原則均以DS-Cav1為基礎。DS-Cav1是2013年中美科學(xué)家聯(lián)合設計的pre-F抗原。

       以DS-Cav1為基礎的RSV疫 苗設計，讓人們看到了希望。不過(guò)，在重組蛋白的穩定性評價(jià)過(guò)程中，DS-Cav1的穩定性似乎并沒(méi)有預期中樂(lè )觀(guān)。于是，藥企不得不尋求其他的pre-F結構設計來(lái)解決問(wèn)題。

       葛蘭素史克的疫 苗，是基于DS-Cav1的序列基礎，通過(guò)引入半胱氨酸殘基穩定在其融合前構象，形成二硫鍵，從而穩定蛋白質(zhì)的構象或寡聚狀態(tài)；Moderna則選擇在DS-Cav1的基礎上，增加兩個(gè)位點(diǎn)突變，使得DS-Cav1三聚體的單體之間增加了額外的二硫鍵，讓三聚體結構更穩定。

       正是抗原從post-F蛋白到pre-F蛋白的改變，才將RSV疫 苗從屢戰屢敗的深淵中拯救出來(lái)。

       至關(guān)重要的佐劑

       雖然輝瑞和葛蘭素史克的RSV疫 苗都選擇pre-F蛋白作為抗原，但同為重組蛋白疫 苗，二者的效果仍有不小的差距。這又是為什么？

       問(wèn)題或許出在了佐劑上。對于重組蛋白疫 苗而言，影響疫 苗效果的除了抗原還有佐劑?？乖瓫Q定了所誘導免疫應答的特異性和靶向性，佐劑則決定了免疫應答的強度。

       在疫 苗配方中加入佐劑可以增強疫 苗的效果，并降低抗原濃度和保護效果所需的免疫次數。

       拿葛蘭素史克的RSV疫 苗來(lái)說(shuō)，在臨床試驗中，葛蘭素史克分別評估不使用佐劑、使用AS01e、ASO1b佐劑對RSV疫 苗的安全性和有效性的影響。

       結果顯示，與無(wú)佐劑相比，任何佐劑的存在顯著(zhù)增加了體液免疫和細胞免疫。其中，使用AS01b佐劑RSV疫 苗的免疫原性，比使用AS01e的免疫原性更高。不過(guò)，鑒于A(yíng)S01e出現的不良反應更低，最終葛蘭素史克在RSV疫 苗中選擇了AS01e這一佐劑。

       再看輝瑞的RSV疫 苗，其也進(jìn)行過(guò)兩項臨床試驗。分別在RSV疫 苗中加入鋁佐劑Al(OH) 3、 CpG/Al(OH) 3佐劑。不過(guò)，結果顯示，兩種佐劑均未給RSV疫 苗帶來(lái)更強的效果?；谶@一結果，輝瑞的RSV疫 苗選擇了不使用佐劑。

       正如前文所說(shuō)，佐劑之于重組蛋白疫 苗很重要，那么，為什么在葛蘭素史克和輝瑞的試驗中，佐劑所發(fā)揮的作用卻如此不同？造成這一差距的原因，或許在于它們選擇的佐劑不同。

       我們都知道，疫 苗的抗原應答可以分為T(mén)h1和Th2兩種，Th1型應答主要導致細胞介導的免疫反應，Th2型應答是能夠誘導中和抗體反應的體液免疫。

       而傳統的鋁佐劑通常只能誘導Th2型應答，但僅這一種類(lèi)型的免疫應答，為疫 苗提供的保護效率并不算高。

       葛蘭素史克的AS01佐劑則能誘導強大的特異性輔助CD4 + T細胞反應，還能與蛋白質(zhì)結合時(shí)快速持久的體液和細胞反應，自然也就能帶來(lái)更好的保護效果。這在其重組帶狀皰疹疫 苗Shingrix中，已經(jīng)得到驗證。97.2%的超高保護率讓Shingrix直接取代兩默沙東的Zostavax。

       那么，輝瑞為何不選擇更好的佐劑？或許是因為，輝瑞意在將其RSV疫 苗適用群體擴大到孕婦，所以其也只能選擇安全性較好的鋁佐劑進(jìn)行試驗。

       RSV疫 苗再一次讓我們看到了，新型佐劑之于重組蛋白疫 苗的重要性。

       速度與效果的研發(fā)競賽

       RSV疫 苗的研發(fā)能夠走到今時(shí)今日，著(zhù)實(shí)不易。

       回顧RSV疫 苗的研發(fā)經(jīng)歷，可以說(shuō)是一部屢戰屢敗的血淚史。過(guò)去，人類(lèi)在這一疫 苗的研發(fā)上花去了60多年時(shí)間，輝瑞、Novavax、葛蘭素史克都曾在這一領(lǐng)域摔倒。

       尤其是Novavax，曾一度因RSV疫 苗的接連失敗，差點(diǎn)面臨破產(chǎn)危機。好在，經(jīng)過(guò)一家家藥企前赴后繼的研究，如今RSV疫 苗距離上市僅有一步之遙。

       而幾乎在同一時(shí)間點(diǎn)撞線(xiàn)的三款RSV疫 苗，必將有一場(chǎng)殘酷的正面對決。誰(shuí)能夠有著(zhù)更好的安全性、有效性，誰(shuí)就擁有更大的想象空間。

       海外三巨頭肉搏，國內卻是另一番景象。目前，國內RSV疫 苗玩家寥寥無(wú)幾，進(jìn)度最快的是艾棣維欣的BARS13，處于二期臨床階段。

       這也意味著(zhù)，國內RSV疫 苗仍然有著(zhù)巨大的想象空間。畢竟，不同于海外玩家的摸黑走路，海外藥企已經(jīng)為國內藥企指明了RSV疫 苗的研發(fā)方向。

       一款高效RSV疫 苗所必須具備的特質(zhì)，包括強大的佐劑、穩定的pre-F蛋白抗原。

       都說(shuō)失敗乃成功之母，就像新冠疫 苗研發(fā)如此之快，RSV疫 苗也有一定功勞。同為冠狀病毒，某種程度上，RSV疫 苗失敗的開(kāi)發(fā)積累，也為新冠疫 苗研發(fā)提供了大量的參考經(jīng)驗。

       而對于國內疫 苗企業(yè)來(lái)說(shuō)，與其在熱門(mén)疫 苗領(lǐng)域擠破頭顱也難分得一杯羹，在RSV這一高難度疫 苗領(lǐng)域蓄力，也不失為另一種不錯的選擇。

       當然，一旦入局，等待它們的將是又一場(chǎng)關(guān)于速度與效果的研發(fā)競賽。