FRα（folate receptor α，葉酸受體α，FRα）是葉酸受體家族的一員，它以高親和力與葉酸結合，導致它們被內吞攝入細胞內。

       FRα位于細胞表面，它在健康組織中的作用不大，但卻是一種腫瘤細胞特異性高表達的抗原蛋白。

       FRα在多種實(shí)體瘤細胞表面過(guò)表達，如卵巢癌（76%-89%）、三陰性乳腺癌（35%-68%）、子宮內膜癌（20%-50%）和肺癌（75%-90%）等。

       在腫瘤發(fā)生機制中，FRα與葉酸結合后會(huì )啟動(dòng)細胞內調節信號網(wǎng)絡(luò )，調節非受體酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，促進(jìn)ERK和STAT3的激活，進(jìn)而調節腫瘤細胞的生長(cháng)和增殖。

       不僅如此，FRα與葉酸結合后，通過(guò)下調細胞間粘附分子E-鈣黏蛋白，促使癌細胞發(fā)生轉移和侵襲。

       FRα在腫瘤中的發(fā)生機制

       （圖片來(lái)源：DOI: 10.18632/oncotarget.9651）

       鑒于FRα在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移、浸潤中的重要作用，其成為腫瘤治療極具潛力的靶點(diǎn)之一，吸引眾多藥企布局。

       令大廠(chǎng)折戟的抗癌靶點(diǎn)

       雖然FRα是一個(gè)極具潛力的抗腫瘤靶點(diǎn)，但是其研發(fā)并非一帆風(fēng)順。90年代發(fā)現至今，只有一款藥物上市。而默沙東、衛材等藥企針對FRα靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的偶聯(lián)藥物、單抗均以失敗告終。

       2013年，衛材開(kāi)發(fā)的靶向FRα的人源化單抗farletuzumab在一項III期臨床試驗中未能達到主要終點(diǎn)，但是衛材并未就此放棄，后文會(huì )有提及。

       2014年，Endocyte公司研發(fā)的一款靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide宣告失敗，默沙東曾以1.2億美元的首付款和高達8.8億美元的里程碑款從Endocyte公司買(mǎi)下Vintafolide的權利。

       在A(yíng)DC賽道找出路

       磕磕絆絆中走出來(lái)的FIC

       雖然挫折重重，但是藥企們并沒(méi)有放棄FRα這一靶點(diǎn)，相反，最終在A(yíng)DC賽道殺出一條血路。

       ADC即抗體偶聯(lián)藥物，是一類(lèi)由單克隆抗體和小分子細胞毒 性藥物通過(guò)連接子偶聯(lián)而成的新型生物治療藥物。

       其抗體部分與腫瘤細胞表面的靶向抗原結合，精準地將小分子細胞毒 性藥物遞送至腫瘤部位，實(shí)現腫瘤特異性殺傷效果。

       Immunogen公司的IMGN853（Mirvetuximab soravtansine）是全球首 個(gè)獲FDA批準上市的FRα ADC藥物，但是其上市之路仍然充滿(mǎn)了波折。

       IMGN853是由細胞毒 性藥物美登木素生物堿DM4與人源化的抗FRα單克隆抗體，通過(guò)可切割linker連接而構成的ADC藥物。

       2015年，FDA曾授予IMGN853治療卵巢癌的孤兒藥資格。

       2018年6月，FDA授予IMGN853快速通道。但是接下來(lái)的III期臨床FORWARD I研究卻未達到主要終點(diǎn)。

       研究結果顯示，在鉑耐藥卵巢癌患者中，與化療相比，IMGN853未能在統計學(xué)意義上提高卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

       但是Immunogen公司發(fā)現，在中高水平表達FRα的患者中，IMGN853相比化療，呈現出更高的客觀(guān)緩解率（ORR：24% vs 10%）。

       基于這一發(fā)現，Immunogen公司與FDA積極溝通，終于爭取到了在FRα高表達鉑耐藥卵巢癌患者中進(jìn)行臨床試驗的機會(huì )。

       在一項名為SORAYA的單臂、II期臨床試驗中，研究者評估了IMGN853的療效和安全性。

       結果顯示，IMGN853單藥治療FRα高表達的鉑耐藥卵巢癌患者達到主要研究終點(diǎn)，ORR為32.4%，包括5例完全緩解（CR）和29例部分緩解；研究中71.4%的患者出現了腫瘤縮小，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為5.9個(gè)月。亞組分析顯示，無(wú)論既往接受的治療線(xiàn)數如何或既往是否接受過(guò)PARP抑制劑的治療，IMGN853均有效。

       基于這一研究結果，2022年11月15日，IMGN853獲得了FDA加速批準上市，成為首 個(gè)獲批上市的FRα ADC。對于鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，IMGN853的表現算得上是卵巢癌治療領(lǐng)域的巨大突破。

       但是IMGN853難言完 美，首先它只針對高表達FRα的患者有效；其次眼毒 性問(wèn)題也不容忽視。在SORAYA臨床試驗中，31%的患者出現了嚴重的不良反應。IMGN853可造成視力損傷、角膜病變、干眼、葡萄膜炎等，一名患者因視力損傷而終止了治療。FDA直接給IMGN853打上了眼毒 性的黑框警告。

       另外，在與中國企業(yè)合作方面，2020年10月，華東醫藥與Immunogen公司達成協(xié)議，華東醫藥獲得IMGN853在大中華區的獨家臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益。同時(shí)，華東醫藥向Immunogen支付4000萬(wàn)美元的首付款和最高可達2.65億美元的里程碑付款等。

       四款臨床階段FRα ADC

       爭做me-better

       IMGN853的不完 美，給了后來(lái)者爭做me-better的機會(huì )。

       不過(guò)，目前處于臨床階段的FRα ADC并不多，僅有四款，這與漸成紅海的HER-ADC形成鮮明對比。

       這四款進(jìn)入臨床階段的藥物分別是衛材/BMS的MORAb-202、SUTRO/天士力的STRO-002、百奧泰的BAT-8006以及普方生物的PRO1184。

       先來(lái)看衛材的MORAb-202。Farletuzumab在之前的III期臨床研究中失敗后，衛材并沒(méi)有放棄，而是將其開(kāi)發(fā)成ADC藥物MORAb-202的彈頭，通過(guò)一個(gè)能夠被酶降解的連接子，與艾日布林偶聯(lián)而成ADC藥物MORAb-202。

       艾日布林是一種微管抑制劑，能夠通過(guò)干擾微管的動(dòng)態(tài)平衡防止細胞分裂，從而起到殺傷癌細胞的作用。

       I期臨床試驗結果顯示，在可評估的22例患者中，1例患者獲得CR，9例患者獲得PR，另有8例患者疾病穩定（SD），而且患者血清中的FRα水平與腫瘤縮小之間存在正相關(guān)關(guān)系。

       目前，MORAb-202的I期臨床研究和I/II期臨床研究分別在日本和美國進(jìn)行，以進(jìn)一步評估在 FRα陽(yáng)性實(shí)體瘤中的作用。

       2021年6月，BMS和衛材簽訂協(xié)議，雙方將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化MORAb-202。BMS將向衛材支付6.5億美元的首付款以及至高24.5億美元的潛在開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑付款。

       SUTRO的FRα ADC藥物STRO-002，采用的連接子為蛋白酶可裂解的Val-Cit-PABA，其小分子荷載為海洋提取物hemiasterlin的衍生物，這是一種新型微管抑制劑和P糖蛋白泵的弱底物，它不但具有抑制微管生成的作用，還可能在細胞死亡后激發(fā)免疫原性反應，具有抵抗耐藥的潛力。

       在一項單臂I期臨床試驗中，入組了39例平均經(jīng)過(guò)6線(xiàn)治療的卵巢癌患者，最終31例患者接受了療效評估，結果顯示，ORR為32%（10/31）。23例患者（74%）在第12周取得疾病控制，18例患者（58%）在第16周取得疾病控制。

       值得注意的是，本試驗入組患者均已接受過(guò)多個(gè)藥物治療，治療選擇有限，可見(jiàn)STRO-002是卵巢癌患者一個(gè)重要的潛在治療選擇。

       2021年12月，天士力與Sutro 簽訂協(xié)議，天士力將在區域內（即中國大陸、香港、澳門(mén)、臺灣地區）獨家開(kāi)發(fā)、注冊、商業(yè)化STRO-002，根據協(xié)議規定，天士力將向Sutro支付4000萬(wàn)美元首付款和潛在最高3.45億美元的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及約定比例的銷(xiāo)售額提成。

       百奧泰的BAT8006由重組人源化抗FRα抗體與毒 性小分子拓撲異構酶I抑制劑，通過(guò)公司自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成。

       BAT8006具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有很強的細胞膜滲透能力，在A(yíng)DC殺傷癌細胞后能釋放并殺死附近的癌細胞，產(chǎn)生旁觀(guān)者效應，有效克服腫瘤細胞的異質(zhì)性。目前BAT8006正處于I期臨床研究階段。

       普方生物的PRO1184以依喜替康（一種拓撲異構酶I抑制劑）作為有效載荷，采用公司專(zhuān)有的新型親水性連接子作為L(cháng)inker。

       在臨床前研究中，PRO1184與rastuzumab deruxtecan在大鼠和食蟹猴體內PK相當，在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物體內毒 性實(shí)驗中，PRO1184未出現rastuzumab deruxtecan發(fā)生的肝毒 性問(wèn)題，說(shuō)明耐受性更好；

       此外在幾種小鼠CDX模型中也顯示出較好的腫瘤生長(cháng)抑制活性和良好的治療窗口。目前PRO1184正處于臨床I期階段。

       結 語(yǔ)

       FRα靶點(diǎn)的研發(fā)難度較高，全球范圍內布局研發(fā)的企業(yè)也較少。國內在研藥物除了天士力采取引進(jìn)策略，百奧泰生物、普方生物均在走自研路線(xiàn)。

       目前，處于臨床階段的FRα ADC誰(shuí)將成為IMGN853的me-better，尚需時(shí)間給出答案。不過(guò)FRα作為一款極具潛力的抗癌靶點(diǎn)，它為ADC領(lǐng)域差異化布局提供了新的方向。

       參考：

       1. Scaranti M, Cojocaru E, Banerjee S, Banerji U. Exploiting the folate receptor α in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(6):349-359. doi:10.1038/s41571-020-0339-5.

       2. Moore KN, Oza AM, Colombo N, et al. Phase III, randomized trial of mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer: primary analysis of FORWARD I. Ann Oncol. 2021;32(6):757-765.

       3. Matulonis UA, Lorusso D, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Mirvetuximab Soravtansine in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer With High Folate Receptor Alpha Expression: Results From the SORAYA Study.

       4. First-in-Human Phase 1 Study of MORAb-202, an Antibody–Drug Conjugate Comprising Farletuzumab Linked to Eribulin Mesylate, in Patients with Folate Receptor-α–Positive Advanced Solid Tumors. Retrieved June 18, 2021, from https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/03/1078-0432.CCR-20-4740.