你可能再也找不出一家，如FDA一般，擁有世界 級權威和聲望的同時(shí)，質(zhì)疑與謾罵纏身的公權機構了。

       既以全球最嚴格、體系最完勝的藥物監管機構而著(zhù)稱(chēng)，成為全球醫藥監管的風(fēng)向標，也有無(wú)數“黑歷史”。有研究發(fā)現，FDA平均每11.7年就有三種已批準的藥物因安全性問(wèn)題被停止上市。

       最近的黑歷史，或許要屬阿爾茲海默癥新藥Aduhelm。FDA頂著(zhù)專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )全盤(pán)否定的壓力放行，而不到一年，Aduhelm就因效果存疑、治療費過(guò)高而走向退市深淵……

       既得利益者的重重阻饒，急切尋求新藥治病的洶涌民意，圍繞金錢(qián)、權力、疾病與生命，FDA需要再三權衡。

       相比之下，FDA背后的智囊團——FDA專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )，需要考慮的就簡(jiǎn)單許多。

       他們的核心標準只有一個(gè)，那就是以患者為中心，永遠銘記制藥的初衷是為了人。

       也是如此，FDA專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )給出的意見(jiàn)，時(shí)不時(shí)也會(huì )與FDA的想法相左，大唱反調。

       大部分情況下，委員會(huì )還是會(huì )影響FDA的決策?？梢哉f(shuō)，正是在FDA專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )的協(xié)同下，FDA能夠不斷調整，為美國的創(chuàng )新藥打造一個(gè)自由與嚴謹同在的研發(fā)環(huán)境。這于當下國內創(chuàng )新藥的發(fā)展與監管，也不失為一重要啟示。

       / 01 /

       被FDA質(zhì)疑的Polivy

       新藥上市向來(lái)不是一件容易的事情。

       最近，FDA就給羅氏的CD79b ADC藥物Polivy潑了一盆冷水。三期臨床雖達到了終點(diǎn)，但FDA質(zhì)疑Polivy三期臨床數據不足以支撐其獲批上市。

       FDA的質(zhì)疑并不意味著(zhù)Polivy獲批無(wú)望，但其上市之路必然不會(huì )太順利。

       實(shí)際上，Polivy并不算是一款新藥，早在2019年P(guān)olivy就獲得FDA批準，用于二線(xiàn)治療彌漫大B細胞淋巴瘤(LBCL)。

       不過(guò)，鑒于LBCL二線(xiàn)治療高手云集且想象空間有限，Polivy銷(xiāo)售并不算理想，2022年收入僅為5億美元。

       為了獲得更大的想象空間，羅氏意在用Polivy替換當前LBCL一線(xiàn)療法R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(cháng)春新堿、潑尼松）中的長(cháng)春新堿（O）。

       按照杰富瑞分析師測算，如果進(jìn)攻一線(xiàn)療法之路順利，Polivy的銷(xiāo)售峰值將達到20億美元。不過(guò)，Polivy的擴張之路遇到了最大的阻礙，即FDA對Polivy一線(xiàn)治療LBCL的三期臨床數據表示質(zhì)疑。

       首先，FDA表示，與目前的標準治療對照組相比，Polivy給患者帶來(lái)的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）獲益不明顯。

       在這項名為POLARIX的三期試驗中，相比對照組，Polivy組1年和2年的PFS率改善分別為4.1%和6.5%，實(shí)驗組和對照組的PFS率的差異并不大。因此，FDA認為Polivy帶來(lái)的PFS改善是否具有臨床意義，有待商榷。

       其次，與對照組相比，Polivy組缺乏OS（總生存期）改善。

       在最終的OS分析中，中位隨訪(fǎng)39.7個(gè)月時(shí)間后，Polivy組未能證明具有統計學(xué)意義的OS獲益。更糟糕的是，試驗中最大的患者亞組，DLBCL NOS亞型患者的HR=1.02（風(fēng)險比）。

       風(fēng)險比是評估試驗組與對照組相比，發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險的比值。HR大于1意味著(zhù)，相比標準治療，Polivy組方案的療效更差，增加了2%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。

       圖片

       也就是說(shuō)，Polivy可能會(huì )給這部分患者帶來(lái)反作用。

       最后，FDA表示，這項研究中的其他終點(diǎn)指標，雖有支持作用，但仍有局限性。

       EFS（無(wú)事件生存期）結果雖有統計學(xué)顯著(zhù)性，但2年獲益程度僅為6.2%，獲益較為有限。而CR（完全緩解）率，p值為0.1557。通常情況下，0.05的p值被認為是可接受錯誤的邊界水平。而在該統計中，p值為0.1557，這也就意味著(zhù)CR率的差異均無(wú)統計學(xué)意義。

       不過(guò)，不管怎么說(shuō)，這項臨床實(shí)驗還是達到了臨床終點(diǎn)，只不過(guò)數據沒(méi)那么好。那么。到底批不批，FDA也犯起了選擇困難癥。

       / 02 /

       被FDA委員會(huì )力挺的Polivy

       藥品監管涉及的學(xué)科眾多，有時(shí)候面對紛繁復雜的新藥，監管部門(mén)也會(huì )顯得力不從心。所以，面對一些拿不定主意的案例時(shí)，FDA就會(huì )求助“智囊團”專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )。

       專(zhuān)家咨詢(xún)委員則以聽(tīng)證會(huì )的形式，就FDA糾結或存有爭議的問(wèn)題進(jìn)行公開(kāi)討論和投票表決，來(lái)向FDA提出建議。雖然“智囊團”的結論不具法律效力，但FDA基本上不會(huì )違背外部專(zhuān)家組投票的結果。

       這一次，關(guān)于是否批準Polivy用于LBCL一線(xiàn)治療，FDA向咨詢(xún)委員會(huì )發(fā)出了求助。

       3月9日，FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )以11票對2票的投票結果，支持Polivy替代長(cháng)春新堿成為L(cháng)BCL一線(xiàn)組合療法中一部分。

       這種支持，與FDA對Polivy的質(zhì)疑形成了鮮明的對比。那么，咨詢(xún)委員會(huì )為何會(huì )以高票支持Polivy呢？答案，或許在于Polivy真正滿(mǎn)足了未滿(mǎn)足的臨床需求。

       雖然從PFS數據上來(lái)看，Polivy給患者帶來(lái)的獲益并不算太明顯，但不可否認這一臨床試驗的確獲得了積極的結果。

       要知道，在過(guò)去的20多年里，研究人員嘗試過(guò)多種藥物來(lái)提高LBCL一線(xiàn)治療的臨床數據，但幾乎都以失敗告終。所以，這次Polivy的臨床數據，哪怕只獲得了微小的勝利，在LBCL一線(xiàn)治療領(lǐng)域也頗具意義。

       關(guān)于FDA質(zhì)疑PFS數據，希望看到OS數據的顧慮，咨詢(xún)委員會(huì )的考量是，如果等到OS數據出爐，可能還需要大約10年時(shí)間。在這期間，那些期望降低2年內疾病進(jìn)展的患者無(wú)藥可用。并且，若10年后數據證明Polivy具有價(jià)值，那么會(huì )讓不少患者錯過(guò)一款更有效的藥物，耽誤患者的治療。

       對于咨詢(xún)委員會(huì )來(lái)說(shuō)，一款藥物如果能夠治愈更多的患者，那就算是一場(chǎng)勝利。

       此外，Polivy能夠獲得咨詢(xún)委員會(huì )專(zhuān)家們的支持，在于其能夠減少患者對后續治療的需求。

       LBCL是一種極易復發(fā)的血液腫瘤，高達40%的患者在初始治療后難以治愈或出現復發(fā)。目前針對這些復發(fā)患者可用的治療手段并不多，預后也并不好。因此，藥物能否減少治療后的復發(fā)，也是專(zhuān)家委員會(huì )頗為在意之處。

       在原本的一線(xiàn)治療方案中，有30.3%的患者需要進(jìn)行后續治療，而在Polivy治療組，這一數字為22.5%。

       在咨詢(xún)委員會(huì )看來(lái)，改善LBCL護理，可能需要從看似很小的增量開(kāi)始，但要像Polivy具有臨床意義和統計學(xué)意義。

       當然，咨詢(xún)委員會(huì )的支持并不代表Polivy一定能夠獲批，最終的決定權，還是在FDA手上。但在大部分情況下，FDA的決定還是與咨詢(xún)委員會(huì )的決定相同。

       有咨詢(xún)委員會(huì )的撐腰，Polivy獲批的幾率會(huì )更大一些。

       / 03 /

       FDA咨詢(xún)委員會(huì )的算盤(pán)

       Polivy最終能否獲批，答案預計將在一個(gè)月后揭曉。

       而圍繞著(zhù)Polivy的質(zhì)疑與支持，讓我們看到了FDA咨詢(xún)委員會(huì )在新藥評審方面的態(tài)度。很簡(jiǎn)單，即藥物能否為患者帶來(lái)真正的獲益，即使有限。

       對待能夠真正給患者帶來(lái)臨床獲益的藥物，委員會(huì )的態(tài)度就是支持。比如，當初新冠疫情伊始，面對從未運用到人類(lèi)身上的mRNA疫 苗技術(shù)，委員會(huì )就全體投了通過(guò)票。

       通過(guò)的原因也很簡(jiǎn)單，委員會(huì )認為mRNA疫 苗收益大于風(fēng)險。后來(lái)的事也證明了，FDA專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )當時(shí)的決議是正確的。

       而對待那些患者獲益不明的藥物，委員會(huì )的態(tài)度也很明確，就是拒絕。

       比如，針對渤健的阿爾茨海默癥藥物aducanumab。在聽(tīng)證會(huì )上，委員會(huì )圍繞四個(gè)討論aducanumab效果的問(wèn)題進(jìn)行了投票，最終結果都認為aducanumab不能給患者帶來(lái)臨床獲益，因此，委員會(huì )也對這款藥物提出了反對上市的建議。

       在FDA罔顧委員會(huì )建議，為aducanumab開(kāi)了綠燈后，委員會(huì )認為FDA的決定在科學(xué)和臨床方面都是站不住腳的，甚至有三位委員會(huì )專(zhuān)家憤然離職。

       從上述案例，我們不難發(fā)現，FDA咨詢(xún)委員會(huì )堅守的原則，是以患者為中心、滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足需求。

       “滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足需求”，這句話(huà)說(shuō)起來(lái)容易，也可以出自任何人之口，但真正能夠了解并引領(lǐng)創(chuàng )新藥潮流的可能是FDA、委員會(huì )中為數不多的幾個(gè)人。而比他們更具權威的是真實(shí)的臨床用藥數據，選擇適合的患者、適合的適應癥，確保藥物的有效性、安全性，這是所有創(chuàng )新藥企的最高使命。

       制藥的目的是為患者服務(wù)，目前，國內醫藥政策持續收緊、標準一再提高，持續向FDA等制藥領(lǐng)域最高監管標準靠攏。

       但實(shí)際上，除了嚴格這一標準，FDA專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )面對新藥松弛有度的態(tài)度，對于我們或許也有一定的借鑒意義。

       在今年召開(kāi)的兩會(huì )上，有藥企便建言，希望在藥品審批無(wú)先例可參照時(shí)，可以組建專(zhuān)家顧問(wèn)團隊，公開(kāi)透明地討論和辯論，最終通過(guò)專(zhuān)家投票的方式給出建議，CDE再酌情決定。

       這不難理解，在藥企眼中，當下正處于萌芽階段的創(chuàng )新藥，不僅需要嚴格的標準，也需要溫柔的鼓勵。

       當然，一切的前提是，以患者為中心，滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足需求。