近日，SVB Securities的一則分析報告顯示，全球部分頂級生物制藥公司在過(guò)去兩個(gè)季度決定削減約40個(gè)不同免疫腫瘤開(kāi)發(fā)項目。

       而臨床試驗失敗、受試者入組困難、新的優(yōu)先級調整和改革后的FDA，構成了其中幾項原因。

       根據SVB Securities針對第4季度的統計數據，阿斯利康、百時(shí)美施貴寶、羅氏、楊森、拜耳、輝瑞、吉利德、艾伯維和默克共削減了21個(gè)與各種新的和后續適應癥有關(guān)的不同的免疫腫瘤（immuno-oncology，IO）項目。

       而IO項目是塊什么料，讓全球制藥巨頭們爭先入局卻又匆匆退圈。乘此機會(huì )，我們一起來(lái)扒一扒IO 療法的前世今生。

       IO 療法的萌芽

       1974年，白細胞介素（IL）-2被發(fā)現在T細胞分化和生長(cháng)中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。T細胞的激活是抗病毒和抗腫瘤適應性免疫中的一個(gè)關(guān)鍵事件，它主要是通過(guò)雙信號途徑完成的。第一個(gè)信號是抗原特異性信號，包括T細胞表面受體（TCR）與抗原肽-主要組織細胞復合體（MHC）的特異性結合。第二個(gè)信號是由T細胞與抗原提呈細胞（APC）表面的刺激分子（CMs）的交流介導的。

       科學(xué)家們相繼發(fā)現了活化T細胞上表達的分子CD28、細胞毒 性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）；2011年，第一個(gè)針對CTLA-4的抗體ipilimumab被批準用于黑色素瘤治療，成為第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)（IC）抑制劑。

       20多年前，京都大學(xué)Tasuku Honjo的研究小組發(fā)現了程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）。PD-1基因敲除導致小鼠出現自身免疫性疾病和異常激活的免疫細胞，表明其具有免疫抑制作用。

       腫瘤的治療方法除了手術(shù)、放療、化療和靶向治療以外還有一種獨特的方法─腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療主要通過(guò)調控機體免疫系統來(lái)實(shí)現抗腫瘤作用。早在19世紀就有對免疫與腫瘤關(guān)系的研究和治療嘗試，然而直到近5年，腫瘤免疫治療才得以正名，實(shí)實(shí)在在地提高腫瘤患者的生存期，從而有了“神藥”的稱(chēng)號。

       槍打出頭鳥(niǎo)，IL-12首當其沖

       正是有著(zhù)IO療法領(lǐng)域中開(kāi)山鼻祖般存在地位的IL-2，在去年一年里卻成為藥企放棄首選。

       先從阿斯利康說(shuō)起，上個(gè)月宣布削減IL-12療法，公司高管表示此舉并非因為"對IL-12缺乏信心"，而是出于管線(xiàn)優(yōu)化調整。

       阿斯利康日前發(fā)布了2022年財報，全年總營(yíng)收443.51億美元，同比增長(cháng)19%。

       但是新冠市場(chǎng)為所帶來(lái)的相關(guān)產(chǎn)品銷(xiāo)售影響，使得Q4的銷(xiāo)售額下滑了4%。其中新冠疫 苗Vaxzevria銷(xiāo)售額為17.98億美元，同比下降54%，從單個(gè)季度來(lái)看，Q4直接下降了95%。

       為迅速填補新冠市場(chǎng)退熱帶來(lái)的影響，阿斯利康對管線(xiàn)做出大幅度調整，移除了一批項目，其中就有IL-12 mRNA療法MEDI9253。

       MEDI9253是編碼IL-12的重組新城疫病毒（rNDV），目前正在與PD-L1聯(lián)用進(jìn)行治療實(shí)體瘤的臨床I期試驗。

       圖片來(lái)源：阿斯利康官網(wǎng)

       值得注意的是，這并不是阿斯利康第一次緊急剎車(chē)了，實(shí)際上，在去年11月，阿斯利康就放棄過(guò)一款I(lǐng)L-12 mRNA療法的MEDI1191，將其權利歸還給其原所有者M(jìn)oderna。

       MEDI1191主要通過(guò)驅動(dòng)局部 IL-12 產(chǎn)生并誘導抗腫瘤活性，放棄原因是在Ⅰ期試驗中該藥物與PD-L1抑制劑的聯(lián)用療效有限。

       據悉，MEDI1191聯(lián)合PD-L1抑制劑治療晚期實(shí)體瘤的效果不佳，根據2022年AACR公開(kāi)數據，在31例接受聯(lián)合治療的患者中，僅有3位患者出現部分緩解、10位患者疾病穩定。

       但退出IL-12群聊的不只阿斯利康，大有人在。

       2月7日，也就是阿斯利康宣布研發(fā)管線(xiàn)調整的前兩天，百時(shí)美施貴寶宣布將另一個(gè)IL-12候選藥物（DF6002)的項目權益退還給Dragonfly。

       2020年8月19日，BMS宣布將獲得Dragonfly公司開(kāi)發(fā)的免疫療法DF6002的全球獨家許可。DF6002是一種IL-12細胞因子與Fc融合形成的融合蛋白，具有延長(cháng)的半衰期。

       根據協(xié)議，Dragonfly公司將獲得4.75億美元的前期付款，并有資格獲得后續里程碑付款，以及未來(lái)產(chǎn)品銷(xiāo)售額的分成。

       然而，BMS認為IL-12項目（DF6002)的臨床表現未達預期，但Dragonfly并不買(mǎi)賬，Dragonfly表示“公司很高興能夠收回該項資產(chǎn)，目前在臨床前模型和臨床中的表現令人欣喜。”

       今年年初，默克 (Merck KGaA) 簽署了一項協(xié)議，授予 PDS Biotechnology 以最高可達 1.21 億美元的價(jià)格獲得腫瘤靶向 IL-12 融合蛋白 M9241 的全球獨家許可。

       SVB Securities在近日發(fā)布的消息中指出：“IL-12項目的中止證實(shí)了在治療性細胞因子開(kāi)發(fā)過(guò)程中不斷遭遇挑戰--盡管如此，阿斯利康仍將積極的希望寄托于HOWL和其他擁有腫瘤條件平臺的公司，因為阿斯利康認為這些挫折歸咎于非條件性IL-12治療窗口不理想。”

       被裁掉的遠遠不止IL-2

       SVB Securities還提到，上一季度面臨困境的另一個(gè)領(lǐng)域是T細胞接合器雙特異性藥物，這類(lèi)藥物 "正在繼續艱難地從血液惡性腫瘤擴展到治療難度更大的實(shí)體腫瘤環(huán)境"。

       比如，艾伯維就中止了其針對前列腺腫瘤特異性抗原的CD3 TCE的一期試驗，以及強生公司的另外兩個(gè)試驗。

       根據SVB Securities的消息顯示，百時(shí)美施貴寶上季度淘汰的IO項目數量在同行中排名第 一 ，除IL-2慘遭拋棄外，另外兩個(gè)CTLA-4項目也被砍掉，其中一個(gè)來(lái)自與CytomX的合作項目（Probody抗體），為Yervoy的 "掩蔽肽 "版本。另外，BMS還終止了一項潛在的CAR-T療法的I期試驗，即JCAR024，原因在于 "招募速度緩慢"，SVB Securities稱(chēng)這 "與針對實(shí)體瘤開(kāi)展的第一代自動(dòng)CAR-T項目遇到的挑戰一致"。

       此外，BMS還削減了其圍繞STING激動(dòng)劑的所有工作，SVB Securities將其歸因為

       “這是一個(gè)存在巨大困難的藥物靶點(diǎn)，在PK（瘤內和靜脈）、細胞滲透性和對腫瘤高表達的ENPP1水解的敏感性等方面存在復雜性；BMS不相信任何STING激動(dòng)劑，包括BMS的這款激動(dòng)劑，可在人體對STING假說(shuō)進(jìn)行有效驗證。”

       與此同時(shí)，輝瑞暫停了圍繞其基于溶瘤病毒的疫 苗項目工作，SVB Securities指出，“該疫 苗的臨床療效和/或局限性與目前溶瘤病毒疫 苗注射給藥的一致；而其針對晚期實(shí)體瘤的1期試驗在僅入組10名患者之后便按下了暫停鍵。”

       葛蘭素史克和賽諾菲在第三季度也有IO項目淘汰，其中葛蘭素史克在新領(lǐng)導層上任后進(jìn)行了"戰略審查"，決定終止其基于TCR-T細胞療法的臨床項目。

       而諾華在第三季度停止了僅在美國開(kāi)展的替雷利珠單抗研發(fā)項目，該產(chǎn)品用于鼻咽癌一線(xiàn)治療。SVB Securities指出，FDA不愿授予有限數量美國患者參與或者沒(méi)有美國患者參與的臨床試驗批準。但諾華仍計劃在歐盟力爭替雷利珠單抗獲批。

       而諾華暫不再計劃向FDA提交替雷利珠單抗一線(xiàn)治療鼻咽癌或聯(lián)合化療一線(xiàn)治療非小細胞肺癌的審批，這標志著(zhù)該PD-1檢查點(diǎn)抑制劑在美國監管方面又遭遇挫折。諾華表示對替雷利珠單抗仍有信心，并期待將其推向市場(chǎng)，并將優(yōu)先考慮在美國其他的適應癥，同時(shí)將擴大開(kāi)發(fā)項目，進(jìn)一步研究新的有潛力的協(xié)同組合。

       結 語(yǔ)

       技術(shù)是個(gè)好技術(shù)，不談價(jià)格的前提下，是患者的福音。但當下的現實(shí)是：作為商業(yè)化產(chǎn)品對于大藥企來(lái)講產(chǎn)生的收益不夠，只能欲取先予。

       優(yōu)化調整產(chǎn)品管線(xiàn)，是Biotech最為懼怕，但又最有可能奔赴的未來(lái)。形勢比人強，放下幻想直面現實(shí)，用盡全身解數努力，使得自己能夠平穩度過(guò)這個(gè)寒冬，或許才是Biotech們眼下的當務(wù)之急。

       參考資料：

       https://endpts.com/large-biopharma-companies-cull-about-40-immuno-oncology-programs-over-the-last-two-quarters/