2022年3月9日，中國生物制藥（下稱(chēng)“中生制藥”）宣布，其總部設于英國的全資子公司invoX Pharma已成功收購F-star Therapeutics，現金代價(jià)總額約1.61億美元，且已取得所有為完成交易所需的監管許可，包括獲得負責執行英國國家安全與投資法的監管機構及美國外國投資委員會(huì )（CFIUS）的許可。這意味著(zhù)歷經(jīng)數次延期后，中生制藥收購F-star終獲成功。

       F-star深陷現金流危機

       F-star創(chuàng )立于2006年，是一家臨床階段的生物醫藥公司，致力于開(kāi)發(fā)新一代免疫療法。F-star的前身為2002年成立的小分子核苷酸雜交技術(shù)平臺研發(fā)型公司Spring Bank Technologies,Inc。2003年，Spring Bank從加拿大一家名為Micrologix Biotech的公司收購了治療乙肝的藥物MBI-1313的全球獨家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權利。MBI-1313是一種核苷酸類(lèi)藥物，但是MBI-1313的研發(fā)并不順利，尚未進(jìn)入臨床階段便終止了臨床前研究。

       隨后，Spring Bank又啟動(dòng)了MBI-1313前體藥物SB-9200的研究，依然遭遇滑鐵盧。2019年12月，Spring Bank宣布停止正在進(jìn)行的SB-9200在慢乙肝患者中安全性和療效的研究，包括在慢乙肝受試者中進(jìn)行的所有劑量組的用藥和受試者招募。同時(shí)，Spring Bank還表示不會(huì )為針對慢乙肝治療的項目投入更多研發(fā)資源，這預示著(zhù)Spring Bank將徹底退出乙肝新藥研發(fā)領(lǐng)域。

       為了走出失敗陰影，尋找新的研發(fā)方向，2020年，Spring Bank宣布與英國非上市公司F-star通過(guò)增發(fā)換股實(shí)現合并，此后公司以F-Star的名稱(chēng)作為上市公司運營(yíng)。

       F-star公司是一家專(zhuān)注于雙特異性抗體開(kāi)發(fā)的平臺公司，其具有天然抗體Fc區替換平臺，能對天然抗體的Fc區進(jìn)行改造，導入兩個(gè)額外的不同抗原結合位點(diǎn)。通過(guò)該平臺產(chǎn)生的四價(jià)雙特異性抗體mAb2不僅能夠同時(shí)與兩種不同的抗原結合，而且能夠提供更好的免疫激活活性，安全性良好。其雙抗技術(shù)平臺經(jīng)多家合作的MNC驗證過(guò)。

       2013年，F-star與勃林格殷格翰達成合作，共同開(kāi)發(fā)針對多達七個(gè)獨立靶點(diǎn)的新型抗體療法；2014年，F-star與BMS合作，BMS將獲得其靶向HER2的核心資產(chǎn)FS-102的全球排他性權利；2017年，F-star與默克達成合作，將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化F-star的5款抗腫瘤雙抗；2021年，F-star與阿斯利康合作，根據協(xié)議，阿斯利康將獲得F-star新型臨床前STING抑制劑的獨家權利，并負責STING抑制劑化合物的所有研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       F-star與Spring Bank合并后，新成立的F-star主要推進(jìn)多個(gè)抗體項目的研發(fā)：

       FS118

       一種靶向PD-L1和LAG-3的雙檢查點(diǎn)抑制劑，目前正在進(jìn)行頭頸部癌、非小細胞肺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的II期臨床試驗.

       FS222

       一種雙重靶向CD137(4-1BB)及PD-L1的抑制劑，其主要針對PD-L1低水平表達的患者，在阻斷PD-1/PD-L1通路的同時(shí)，刺激CD137通路，促進(jìn)免疫激活。

       FS120

       一種靶向OX40及CD137的雙重激動(dòng)劑，通過(guò)FcgR非依賴(lài)性機制同時(shí)結合到兩個(gè)靶標來(lái)激活CD4和CD8 T細胞。FS120可與PD-1或化療聯(lián)用，通過(guò)增強PD-1介導的細胞毒作用，進(jìn)一步激活免疫細胞，提高抗腫瘤療效。

       SB11285

       一種新型靜脈注射的STING激動(dòng)劑，目前正在進(jìn)行用于治療實(shí)體瘤的I/II期臨床試驗。

       雖然與F-star合并使Spring Bank找到了新的研發(fā)方向，但并未改變其財務(wù)狀況。年報數據顯示，2020年—2022年1季度，F-star的營(yíng)業(yè)總收入為1126萬(wàn)元、2117萬(wàn)元及255萬(wàn)元，凈利潤分別為-2562萬(wàn)元、-3128萬(wàn)元及-1209萬(wàn)元。

       F-star在財報中曾表示，需要額外的融資或股權交易才能繼續運營(yíng)下去。此時(shí)，如果能夠有一家企業(yè)出資支持F-star的研發(fā)，好像是個(gè)不錯的選擇。

       中生制藥欲通過(guò)收購助力轉型

       中生制藥是一家綜合性制藥企業(yè)，產(chǎn)品布局抗腫瘤用藥、肝病用藥、心腦血管用藥等，是國內領(lǐng)先的創(chuàng )新研究和研發(fā)驅動(dòng)型醫藥集團。以仿制藥起家的正大天晴是中生制藥的核心企業(yè)。正大天晴以肝病起家，憑借優(yōu)秀的銷(xiāo)售能力，在肝病領(lǐng)域，正大天晴的市場(chǎng)份額數一數二。但是國家帶量采購打破了這一市場(chǎng)格局，正大天晴不得不面對激烈的價(jià)格競爭，其肝病藥物銷(xiāo)售額也在逐年下降。

       因此中生制藥/正大天晴不得不從仿制藥向創(chuàng )新藥轉型。為了快速延伸產(chǎn)品管線(xiàn)，在自主研發(fā)的同時(shí)，中生制藥/正大天晴也在積極進(jìn)行外延式研發(fā)合作。

       2019年，正大天晴與美國生物技術(shù)公司Abpro Therapeutics達成一項腫瘤免疫學(xué)合作協(xié)議，雙方將利用Abpro公司專(zhuān)有的抗體發(fā)現平臺來(lái)開(kāi)發(fā)多種創(chuàng )新雙特異性抗體療法。根據協(xié)議，正大天晴將向Abpro支付6000萬(wàn)美元的近期研發(fā)資金以及總額高達40億美元的里程碑款項和特許權使用費。

       2022年4月，正大天晴與安源醫藥簽訂了就治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和II型糖尿?。═2DM）的新型生物藥AP025和AP026在中國和部分亞洲地區的獨家合作與許可協(xié)議。安源醫藥為此將獲得最高3.42億元人民幣的首付款與里程碑付款，以及個(gè)位數的分級凈銷(xiāo)售額特許權使用費。

       此次收購F-star，中生制藥獲得了三款處于臨床階段的雙特異性抗體：FS118，FS222和FS120。對于收購F-star的意義，中生制藥在公告中披露了兩點(diǎn)：

       ?這三款處于臨床階段的雙抗，增強了中生制藥全球腫瘤免疫管線(xiàn)，補充了核心檢查點(diǎn)抑制劑及其它產(chǎn)品的管線(xiàn)組合，并進(jìn)一步加強公司在全球臨床研究和注冊監管的能力，從而加快其在全球腫瘤管線(xiàn)的開(kāi)發(fā)。

       ?此次收購使中生制藥獲得了F-star專(zhuān)有的新一代雙抗平臺，并獲得包括91名在抗體工程、藥物發(fā)現、注冊監管事務(wù)方面經(jīng)驗豐富的科學(xué)團隊。

       收購過(guò)程一波三折終獲成功

       事實(shí)上，早在去年年中，中生制藥與F-star便敲定了并購方案，此后一波三折?？ú弊又幹饕诿绹鈬顿Y委員會(huì )（CFIUS）。CFIUS成立于1975年，是一個(gè)由美國財政部、司法部、商務(wù)部、國防部等十多個(gè)重要部門(mén)組成的機構，工作職責就是審查外資并購交易，確保外資不會(huì )對國家安全帶來(lái)重大負面影響。

       2022年9月，拜登政府簽署了一項行政命令，就CFIUS在審查并購交易時(shí)，應考慮的風(fēng)險因素給予了指示，其中生物技術(shù)和生物制造在列。2022年11月1日，中生制藥與F-star的并購交易受到了CFIUS的窗口指導，二者撤回了此前的并購提案，并作出更正后重新提交。

       2022年12月5日，中生制藥宣布對F-star的收購期限延長(cháng)至12月16日，隨后再次宣布延期至12月30日。

       2022年12月29日，CFIUS因擔憂(yōu)國家安全，發(fā)布臨時(shí)命令，將該交易審查期限延長(cháng)至2023年1月31日。期間，中生制藥和F-star一直在與CFIUS進(jìn)行積極談判，希望消除CFIUS對該交易可能帶來(lái)的國家安全風(fēng)險的擔憂(yōu)。終于，此次并購案于2022年3月7日塵埃落定，其對中國藥企出海并購的意義不言而喻。

       現在是中國藥企出海并購的好時(shí)機嗎？

       進(jìn)入2023年，雖然普遍預測我國醫藥產(chǎn)業(yè)將走出低谷，但復蘇尚需時(shí)間。那么，現在是中國藥企出海并購的好時(shí)機嗎？誠然，近一年多來(lái)，全球中小型Biotech正經(jīng)歷著(zhù)難熬的資本寒冬，很多Biotech賬面資金不足，缺乏融資，除了尋求出售藥物權益外，就只有“賣(mài)身“續命，這其中不乏極具潛力的產(chǎn)品管線(xiàn)，而且部分Biotech估值偏低。對于手握充足現金流的國內大藥企來(lái)說(shuō)，正是“抄底”的好時(shí)機。

       但我們要清楚的是，在短期內我國主流藥企尚僅具備國內市場(chǎng)商業(yè)化的能力，難以將收購來(lái)的產(chǎn)品通過(guò)全球銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )來(lái)獲取更大的利潤，特別是定價(jià)最高的美國市場(chǎng)，因此，現階段我國藥企的海外收購能力仍將被限制。

       此次中生制藥對F-star的收購，可以視作中國藥企在海外并購的一次嘗試，如果因此獲得不錯的回報，對中國藥企出海并購biotech將是莫大的鼓勵。

       參考來(lái)源

       1. 《最高超過(guò)3.42億元，正大天晴與安源醫藥就非酒精性脂肪性肝炎和II型糖尿病兩款藥物達成戰略合作》，醫谷，2022-04-25

       2. Abpro and NJCTTQ Enter Into Partnership For Development of Multiple Novel Bispecific Antibodies；

       3. 《收購潮起，出海懸命，biotech下一步怎么走？》，深藍觀(guān)，2022-02-11

       4. 封面圖片來(lái)源：中國生物制藥官網(wǎng)