前列腺癌是全球男性第二大常見(jiàn)惡性腫瘤。確診時(shí)，大多數男性患有局部前列腺癌，可通過(guò)手術(shù)或放療進(jìn)行治療。另外，前列腺癌細胞的生長(cháng)具有雄激素依賴(lài)性，所以患者最初對雄激素剝奪治療（ADT）敏感，而經(jīng)持續ADT后，仍然發(fā)生疾病進(jìn)展的患者會(huì )發(fā)展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。大約有10-20%的前列腺癌患者會(huì )在確診后的5-7年內發(fā)展為mCRPC，其5年生存率僅有30%。

       mCRPC作為一種更嚴重、預后更差的癌癥，治療選擇有限。2020年，FDA批準了兩種用于治療前列腺癌的PARP抑制劑——Rucaparib（商品名：Rubraca，蘆卡帕利）和Olaparib（商品名：Lynparza，奧拉帕利），這兩種藥物均被證明可以延緩mCRPC的疾病進(jìn)展。

       近期，阿斯利康、輝瑞、GSK都公布了各自PARP抑制劑聯(lián)合抗雄激素藥物治療mCRPC的更新數據。前列腺癌或成為PARP抑制劑的下一個(gè)內卷賽道。

       適應癥遭撤回

       PARP抑制劑從輝煌到谷底

       聚ADP-核糖聚合酶（PARP）是一種DNA修復酶，其參與DNA的單鏈修復過(guò)程。PARP抑制劑（PARPi）通過(guò)直接抑制PARP功能和PARP捕獲兩種機制抑制PARP活性，導致復制叉的停頓和崩潰，產(chǎn)生致命的雙鏈斷裂。正常細胞可通過(guò)同源重組修復（HRR）及時(shí)正確地修復雙鏈斷裂；但攜帶HRR基因突變的腫瘤細胞，由于HRR功能受損或喪失，累積的雙鏈斷裂將無(wú)法被及時(shí)正確的修復，導致腫瘤細胞基因組不穩定并最終誘導腫瘤細胞死亡。

       2014年，阿斯利康和默沙東合作研發(fā)的PARP抑制劑Lynparza（奧拉帕利）被批準，用于治療晚期化療后復發(fā)的卵巢癌患者，自?shī)W拉帕利問(wèn)世以來(lái)，FDA已批準四款PARP抑制劑上市，除奧拉帕利外，還有Clovis Oncology的Rubraca（蘆卡帕利），GSK的Zejula（尼拉帕利）以及輝瑞的Talzenna（他拉唑帕尼）也相繼獲批。

       國內目前獲批上市的PARP抑制劑有4款，分別是：奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

       尼拉帕利

       尼拉帕利由再鼎醫藥引進(jìn)，2019年12月，尼拉帕利獲NMPA批準，用于鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。2020年9月，NMPA又批準尼拉帕利的補充新藥上市申請，用于一線(xiàn)含鉑化療完全或部分緩解的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的一線(xiàn)維持治療。

       氟唑帕利

       氟唑帕利是恒瑞醫藥自主研發(fā)的PARP抑制劑，于2020年12月獲NMPA批準上市，用于既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上化療的伴有胚系BRCA突變（gBRCAm）的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。研究顯示，氟唑帕利治療BRCA基因突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者的有效率高達69.9%，可延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達12個(gè)月，展現出出色的療效。

       帕米帕利

       帕米帕利是百濟神州自主研發(fā)的PARP抑制劑，于2021年5月獲NMPA批準，用于治療既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上化療的伴有g(shù)BRCAm的復發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。目前國內上市的四款PARP抑制劑均已納入2021年國家醫保目錄。

       無(wú)論是國內還是國外，PARP抑制劑獲批上市后，都在拓展適應癥。如奧拉帕利于2014年獲FDA批準用于BRCA突變的晚期卵巢癌治療后，2017年，獲批卵巢癌的維持治療；2018年，獲批用于BRCA突變轉移性乳腺癌的治療；2020年，獲批兩項適應癥，分別是聯(lián)合貝伐單抗治療BRCA 突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌以及HRR 基因突變mCRPC。

       適應癥的快速拓展，也讓PARP抑制劑銷(xiāo)售額快速攀升。2021年，奧拉帕利為阿斯利康創(chuàng )造了27.5億美元的銷(xiāo)售收入，同比增長(cháng)21%。全球范圍內，PARP抑制劑市場(chǎng)也在快速增長(cháng)，據弗若斯特沙利文報告，2025年，PARP抑制劑市場(chǎng)將達到123億美元。

       安全性問(wèn)題造成一系列適應癥撤回

       不過(guò)銷(xiāo)售額不能說(shuō)明一切。就在PARP抑制劑一片紅火之時(shí)，安全性問(wèn)題為其蒙上一層陰影。2022年，蘆卡帕利 、奧拉帕利、尼拉帕利由于潛在增加死亡風(fēng)險的可能性，在FDA審查之下，被先后撤銷(xiāo)了卵巢癌相關(guān)適應癥的批準。2022年6月，FDA撤回蘆卡帕利適應癥：用于治療有害BRCA突變相關(guān)的晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過(guò)二線(xiàn)或二線(xiàn)以上的化療。2022年8月，FDA撤回奧拉帕利適應癥：用于治療有害或疑似有害gBRCAm的晚期卵巢癌患者，這些患者接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上的化療。2022年9月，FDA撤回尼拉帕利適應癥：用于治療同源重組缺陷（HRD）陽(yáng)性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者，這些患者接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上的化療。2022年11月，GSK宣布撤回尼拉帕利二線(xiàn)治療卵巢癌的部分適應癥。經(jīng)該調整后，尼拉帕利僅用于有害或疑似有害的gBRCAm的卵巢癌患者人群。

       適應癥的不斷撤回，使得整個(gè)PARP抑制劑市場(chǎng)迎來(lái)了寒冬。尤其是Clovis公司，其支柱產(chǎn)品蘆卡帕利適應癥的接連撤回，逐漸壓垮Clovis。2022年第二季度，蘆卡帕利的銷(xiāo)售額為3210萬(wàn)美元，第三季度銷(xiāo)售額降為3070萬(wàn)美元，這使得Clovis公司一度入不敷出。2022年12月12日，Clovis 公司宣布，其已根據美國破產(chǎn)法第11章申請破產(chǎn)，并將尋求通過(guò)法院監督的銷(xiāo)售程序出售資產(chǎn)。數據顯示，2022年，Clovis的股價(jià)持續下跌超93%。

       前列腺癌能提振PARP抑制劑賽道嗎？

       前列腺癌作為全球男性第二大常見(jiàn)惡性腫瘤，據分析師預估，僅在美國，mCRPC這一適應癥就有望為PARP抑制劑帶來(lái)30-50億美元的營(yíng)收。那么，PARP抑制劑在前列腺癌適應癥中的最新療效如何呢？

       PROpel研究

       先來(lái)看奧拉帕利的PROpel臨床研究。PROpel是一項隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗，旨在評估奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍與安慰劑聯(lián)合阿比特龍在一線(xiàn)治療中的療效和安全性。最新結果顯示，相較于阿比特龍+安慰劑，阿比特龍+奧拉帕利可顯著(zhù)延長(cháng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（24.8 vs 16.6個(gè)月；HR=0.66，P＜0.001）?？偵嫫冢∣S）分別為42.1個(gè)月和34.7個(gè)月（HR=0.81， P=0.0544）。

       TALAPRO-2研究

       TALAPRO-2研究旨在評價(jià)輝瑞的他拉唑帕尼聯(lián)合安斯泰來(lái)的Xtandi（恩雜魯胺）在mCRPC的療效和安全性。研究共納入805例mCRPC患者，隨機接受他拉唑帕尼聯(lián)合恩雜魯胺或安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺一線(xiàn)治療。結果顯示，相比單藥恩雜魯胺，他拉唑帕尼聯(lián)合恩雜魯胺能夠獲得更長(cháng)的PFS，且能夠將患者死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險降低37%。

       MAGNITUDE研究

       MAGNITUDE研究旨在評價(jià)GSK的尼拉帕利聯(lián)合醋酸阿比特龍及潑尼松治療mCRPC患者的療效和安全性。研究共納入423例mCRPC患者，隨機分配接受尼拉帕利+醋酸阿比特龍及潑尼松或安慰劑+醋酸阿比特龍及潑尼松。結果顯示，尼拉帕利+醋酸阿比特龍及潑尼松顯著(zhù)延長(cháng)患者的PFS（19.5個(gè)月vs10.9個(gè)月），且OS有改善的趨勢但不顯著(zhù)。由于數據仍不成熟，研究中顯示出的OS的獲益并不是決定性的，需要進(jìn)行最終分析。

       PARP抑制劑自上市以來(lái)就被寄予厚望，其適應癥臨床試驗從卵巢癌、輸卵管癌等一度拓展到膽道癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、上皮細胞癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌等。然而2022年，因安全性問(wèn)題，PARP抑制劑接連“跳水”。如今，mCRPC賽道能否提振PARP抑制劑？從目前臨床數據看，值得期待。

       參考來(lái)源

       1.朱耀,韋煜,潘劍.PARP抑制劑在同源重組修復基因突變型前列腺癌中的臨床研究進(jìn)展[J].中華泌尿外科雜志,2021,42(5): 397-400.

       2.S.D. Fontaine, G.W. Ashley, P.J. Houghton, R.T. A very long-acting PARP inhibitor suppresses cancer cell growth in DNA repair-deficient tumor models, Cancer Res. 81 (2021) 1076–1086.

       3.Three withdrawals in advanced ovarian cancer spell trouble for PARP class；ENDPOINTS NEWS.

       4.Abstract 170 Niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations: Second interim analysis (IA2) of MAGNITUDE.