3月13日，賽諾菲（Sanofi）宣布，將以每股25美元的現金收購總部位于美國的自身免疫性疾病生物制藥公司Provention Bio，交易的股權價(jià)值為29億美元。收購成功后，賽諾菲的一家全資子公司將與Provention Bio合并，預計將于今年第二季度完成收購。

       通過(guò)這次收購，賽諾菲將獲得Provention在去年11月獲FDA批準的能延緩1型糖尿?。═1D）發(fā)作的藥物Tzield（teplizumab）。受此消息影響，13日美股盤(pán)初，Provention暴漲243.73%，報23.03美元。

       上市歷程一波三折的Teplizumab

       Teplizumab是一款靶向T細胞表面CD3抗原的單抗，通過(guò)與效應T細胞表面的CD3結合，抑制T細胞對胰島β細胞的攻擊，從而保護胰島β細胞不受破壞。Teplizumab的Fc段經(jīng)氨基酸修飾后，構成了Fc受體非結合區域，減少與補體和Fc受體的結合，從而降低相關(guān)毒 性反應。2022年11月17日，Teplizumab獲FDA批準用于延緩8歲及以上成人1型糖尿?。═1DM）由Ⅱ期向Ⅲ期的進(jìn)展。值得一提的是，Teplizumab是第一個(gè)被批準用于該適應癥的藥物。

       T1DM是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制是免疫系統錯誤地攻擊胰島β細胞，造成絕大部分胰島β細胞受到嚴重損害，從而導致胰島素分泌不足，機體無(wú)法維持正常的血糖水平。據推測，全球可能有230萬(wàn)人患有T1DM，中國所有年齡段的T1DM發(fā)病率估計為1.01/10萬(wàn)人年。對于T1DM患者而言，除長(cháng)期注射胰島素外，治療選擇有限，Teplizumab的獲批或將改變T1DM的治療范式。

       不過(guò)Teplizumab的研發(fā)、上市之路并不順利。Teplizumab最初由MacroGenics開(kāi)發(fā)。2007年，禮來(lái)以4100萬(wàn)美元預付款和2億美元里程碑付款從MacroGenics引進(jìn)Teplizumab。但三年后，由于Teplizumab的一項 III 期臨床試驗未達到主要研究終點(diǎn)，禮來(lái)停止了合作研發(fā)。但是MacroGenics并沒(méi)有就此放棄，研究者們對462例患者進(jìn)行兩年隨訪(fǎng)后發(fā)現，Teplizumab能明顯減緩受試者C-肽的降低。

       這一發(fā)現引起了Provention Bio的注意。2018年，Provention從MacroGenics 手中買(mǎi)下了Teplizumab。2019年，Provention公布了Teplizumab的II期研究結果，數據顯示Teplizumab可以將高危T1DM患者的發(fā)病時(shí)間延緩兩年以上，且安全性良好。2021年初，Provention向FDA遞交了Teplizumab的上市申請。

       然而，FDA在評估了公司提交的PK/PD橋接研究后，認為在研究中評估的2種藥物的PK譜不具有可比性，因此拒絕了Teplizumab的上市申請。

       2022年2月，Provention重新向FDA提交了上市申請，隨后遭到FDA的審查延期，PDUFA日期定為2022年11月17日。期間，賽諾菲與Provention達成了合作協(xié)議，將共同推進(jìn)teplizumab的商業(yè)化。最終，2022年11月17日，Teplizumab獲FDA批準用于延緩8歲及以上成人T1DM由Ⅱ期向Ⅲ期的進(jìn)展。

       此次批準基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。研究共納入76例受試者，結果顯示，隨訪(fǎng)51個(gè)月后，Teplizumab治療組（n=44）有45%最后被診斷出患有3期T1DM，安慰劑治療組（n=32）這一比例為72%。另外，Teplizumab治療組患者出現疾病進(jìn)展的時(shí)間為50個(gè)月，對照組為25個(gè)月。這些數據表明Teplizumab的治療可以顯著(zhù)延緩T1DM的病情進(jìn)展。

       目前，Teplizumab處于PROTECT的III期試驗中，預計將在2023年下半年取得頂線(xiàn)結果。

       戰略調整中的賽諾菲

       在糖尿病領(lǐng)域的離開(kāi)和再拓展

       作為全球糖尿病治療領(lǐng)域的創(chuàng )新者和領(lǐng)先者，同樣也是世界上第一批生產(chǎn)胰島素的公司之一，賽諾菲自1923年生產(chǎn)出第一支胰島素產(chǎn)品以來(lái)，通過(guò)不斷地創(chuàng )新為胰島素研發(fā)帶來(lái)了眾多突破性進(jìn)展。

       2000年，賽諾菲推出了王牌產(chǎn)品Lantus（甘精胰島素，來(lái)得時(shí)），其銷(xiāo)售峰值一度達到70億美元。高峰時(shí)期，賽諾菲在全球胰島素市場(chǎng)占有率接近40%。2015年，賽諾菲推出了Lantus的升級版——Toujeo（甘精胰島素，來(lái)優(yōu)時(shí)）。Toujeo除了含有三倍濃度的甘精胰島素之外，更大的設計亮點(diǎn)在于其胰島素的釋放過(guò)程，速度更加平緩。因此與Lantus相比，發(fā)生低血糖的風(fēng)險更低。Toujeo的上市，進(jìn)一步擴大了賽諾菲胰島素的市場(chǎng)份額。

       很長(cháng)一段時(shí)間，糖尿病業(yè)務(wù)都是賽諾菲最大的版塊之一。然而在推出Lantus和Toujeo之后，賽諾菲的表現并不好，后續推出的Lixisenatide（利西拉來(lái)）和Insulin Glulisine（谷賴(lài)胰島素）兩款產(chǎn)品銷(xiāo)售乏力，不足Lantus的零頭。王牌產(chǎn)品Lantus核心專(zhuān)利于2015年到期之后，市場(chǎng)份額逐漸被仿制藥瓜分。2017年Lantus的全球銷(xiāo)售額已降至56.5億美元。

       在后續管線(xiàn)方面，相比諾和諾德以及禮來(lái)的GLP-1，賽諾菲重金引進(jìn)的合作項目屢屢失敗，包括與Lexicon合作開(kāi)發(fā)的SGLT1/2抑制劑Zynquista。Zynquista的活性藥物成分為sotagliflozin，這是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-1和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT-1/SGLT-2）雙效抑制劑；其中，SGLT-1主要負責胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負責能腎 臟的葡萄糖重吸收。該藥由Lexicon公司研制，賽諾菲于2015年11月與Lexicon達成17億美元授權協(xié)議，獲得了該藥的全球獨家權利（日本除外）。然而，由于Zynquista在三項III期臨床中的表現不一，賽諾菲于2019年向Lexicon發(fā)出通知，宣布將終止雙方所有正在進(jìn)行的全球1型和2型糖尿病項目中開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化Zynquista的合作。

       值得注意的是，Zynquista曾被賽諾菲視為L(cháng)antus失去專(zhuān)利保護后重建其糖尿病賽道計劃中的一個(gè)關(guān)鍵產(chǎn)品。最終賽諾菲在糖尿病領(lǐng)域無(wú)牌可打，逐漸被競爭對手諾和諾德、禮來(lái)拉開(kāi)差距。

       2019年12月，賽諾菲新任CEO Paul Hudson上任后，宣布停止在糖尿病與心血管新藥上的研究，轉向自身免疫和腫瘤領(lǐng)域。

       此次賽諾菲將FIC糖尿病療法納入麾下，能否扳回一局尚未可知，但它似乎意味著(zhù)，賽諾菲或將重回糖尿病這個(gè)大市場(chǎng)，未來(lái)這一領(lǐng)域將燃起新的硝煙。

       還有新藥值得期待

       在糖尿病新藥研發(fā)方面，創(chuàng )新藥物SoliquaTM（iGlarLixi）作為賽諾菲最新的糖尿病產(chǎn)品，與基礎胰島素相比，表現突出。iGlarLixi是一種甘精胰島素與利司那肽固定比例復方制劑，其兼顧療效與安全性。

       全球III期臨床試驗數據表明，在接受口服降糖藥、基礎胰島素或GLP-1 受體激動(dòng)劑治療，但血糖水平仍控制不佳的糖尿病患者中，與基礎胰島素或GLP-1受體激動(dòng)劑單用相比，iGlarLixi在降低糖化血紅蛋白水平上效果更顯著(zhù)，患者達到標準的占比更高。在安全性方面，與基礎胰島素相比，iGlarLixi不增加低血糖和體重增加的風(fēng)險；與 GLP-1受體激動(dòng)劑比較， iGlarLixi引發(fā)的胃腸反應更少。另外，iGlarLixi的給藥方式為每天一次，在很大程度上提高了患者的依從性。未來(lái)，iGlarLixi將助力糖尿病管理邁入優(yōu)質(zhì)達標新時(shí)代。

       糖尿病作為一種無(wú)法根治的慢性綜合疾病，除了高血壓和心腦血管病外，已成為21世紀人類(lèi)健康的最大殺手之一。根據IDF研究，2020年全球糖尿病人數已超過(guò)4.8億，2025年，將達到5.5億。龐大的市場(chǎng)決定了對于藥物的渴求。2020年，全球糖尿病藥物市場(chǎng)規模已高達697億美元，預計2025年將增長(cháng)至902億美元。糖尿病治療依然存在巨大的需求。

       在糖尿病治療藥物領(lǐng)域越發(fā)激烈的競爭環(huán)境下，為更好地滿(mǎn)足糖尿病患者越發(fā)多元化的臨床需求，隨著(zhù)GLP-1、SGLT2藥物的上市，糖尿病市場(chǎng)正發(fā)生新一輪洗牌。

       賽諾菲曾憑借Lantus，在糖尿病領(lǐng)域具有舉足輕重的地位。但是在GLP-1、SGLT2的開(kāi)發(fā)角逐中失去先機，讓其在糖尿病領(lǐng)域的存在感逐漸減弱。未來(lái)，賽諾菲能憑借Teplizumab、iGlarLixi搶回曾經(jīng)的市場(chǎng)嗎？我們拭目以待。

       參考：

       1.《賽諾菲約29億美元收購Provention Bio，獲FIC糖尿病療法》，10億美元分子， 2023-03-14 ；

       2.https://www.trialnet.org/events-news/blog/teplizumab-first-drug-delay-diagnosis-T1DM-median-two-years；

       3.Weng J, Zhou Z, Guo L, et al.; T1D China Study Group. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010-13: population based study. BMJ 2018;360:j5295；

       4.Under new CEO, Sanofi stops diabetes, heart research and plans $2.2B in cost cutting；

       5.《一文詳解|戰略轉型中的賽諾菲，未來(lái)前景如何？》，新康界， 2018-03-23.