TIGIT成藥之路，再次遭遇挫折，這次是默沙東。3月16日，默沙東宣布其PD-1+TIGIT復方制劑MK-7684A治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的II期非注冊KeyVibe-002研究的最新結果未達預期。

       MK-7684A

       MK-7684A是一種包含TIGIT靶向的vibostolimab與PD-1靶向的帕博利珠單抗的復方制劑。Vibostolimab通過(guò)阻斷TIGIT受體與其配體（CD112和CD155）結合來(lái)恢復抗腫瘤活性，從而激活T淋巴細胞，提升腫瘤細胞的消滅能力。

       KeyVibe-002

       KeyVibe-002研究是一項隨機、部分盲法的II期臨床試驗，旨在評估MK-7684A治療轉移復發(fā)性NSCLC的療效和安全性。研究共招募255例既往接受過(guò)免疫療法和鉑類(lèi)雙藥化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的患者。按1:1:1的比例隨機分配到MK-7684A+帕博利珠單抗、MK-7684A+多西他賽以及安慰劑+多西他賽組。

       開(kāi)放標簽組的結果表明，與多西他賽治療組相比, MK-7684A單藥治療在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)上未達到統計學(xué)意義的改善，且在數值上 MK-7684A 療效不如多西他賽。后續，該研究的盲法研究組將繼續評估MK-7684A聯(lián)合多西他賽相較于多西他賽單藥的療效。

       這已經(jīng)不是TIGIT靶點(diǎn)第一次折戟，也很可能不是最后一次。那么TIGIT靶點(diǎn)有何魅力，為何能讓各大藥企對其“競折腰”？2023年對TIGIT靶點(diǎn)研發(fā)來(lái)說(shuō)意味著(zhù)什么？

       神奇TIGIT

       單用無(wú)效，聯(lián)用療效翻倍

       TIGIT全稱(chēng)為T(mén)細胞免疫球蛋白和ITIM結構域，屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)受體，主要在記憶、調節和細胞毒 性T細胞以及自然殺傷（NK）細胞上表達。TIGIT的表達與T細胞耗竭、NK細胞的直接免疫抑制、免疫調節細胞因子的釋放和腫瘤進(jìn)程相關(guān)。TIGIT的配體包括CD155、CD112和CD113。CD155又稱(chēng)PVR、Necl5、Tage4，與TIGIT有較高的親和力，而CD112和CD113與TIGIT的親和力較弱。由于TIGIT和PVR廣泛表達在不同類(lèi)型的實(shí)體瘤中，由此推測TIGIT-PVR信號通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機制。

       理論上，通過(guò)TIGIT抗體阻斷TIGIT-PVR信號通路，即能解除對免疫細胞的抑制。但事實(shí)上，TIGIT抗體單藥治療幾乎無(wú)效。2020年，羅氏公布了其TIGIT抗體Tiragolumab單藥治療NSCLC的Ia期臨床研究，以及Tiragolumab+PD-L1抗體阿替利珠單抗（Atezolizumab，Tecentriq）聯(lián)合治療NSCLC的Ib期臨床數據。Tiragolumab由羅氏子公司Genentech開(kāi)發(fā)，其通過(guò)靶向TIGIT，阻斷TIGIT與PVR之間的相互作用來(lái)發(fā)揮療效。

       結果顯示， Tiragolumab單藥治療的24例患者總響應率為0。雖然單藥療效失利，但聯(lián)合治療卻讓研究者們信心大增，研究顯示，在NSCLC患者中，Tiragolumab+Atezolizumab與安慰劑+Atezolizumab相比，客觀(guān)緩解率（ORR）幾乎翻倍（31.3% vs 16.2%），PFS也提升了近50%（5.4個(gè)月 vs 3.6個(gè)月），且未增加安全風(fēng)險。

       同時(shí)，研究者們也在分子層面驗證了TIGIT單抗與PD-1單抗聯(lián)用，可取得更好的腫瘤臨床治療效果，或可成為PD-1單抗的黃金搭檔。分子層面研究顯示，在腫瘤發(fā)展過(guò)程中由于TIGIT存在，NK細胞經(jīng)常處于耗竭狀態(tài)，單純使用PD-1抑制劑并不會(huì )恢復多少NK細胞的戰斗力，而與TIGIT單抗聯(lián)用，則可以逆轉NK細胞耗竭，提高藥效的同時(shí)，還能降低毒副作用。

       這一發(fā)現一度讓TIGIT靶點(diǎn)成為下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑新貴，不少大藥企開(kāi)始布局TIGIT靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，其中不乏巨頭身影，諸如默沙東、吉利德、諾華、BMS和GSK等，其中以羅氏的投入力度最大。但很快，局勢發(fā)生了轉變。

       羅氏兩度遭遇打擊

       但仍未放棄

       由于同時(shí)阻斷TIGIT和PD-L1/PD-1可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，起到1+1＞2的效果，因此，羅氏一直在不斷探索TIGIT抑制劑與其PD-L1抗體Atezolizumab的聯(lián)用效果。然而，這條路走的并不順利。

       2022年3月，羅氏宣布III期臨床SKYSCRAPER-02未達到PFS的主要終點(diǎn)。SKYSCRAPER-02研究是全球首項TIGIT單抗III期研究。Atezolizumab聯(lián)合化療曾是全球首 個(gè)獲批用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線(xiàn)治療的腫瘤免疫療法。羅氏旨在希望通過(guò)Tiragolumab聯(lián)用來(lái)提高抗腫瘤療效和生存獲益，SHYSCRAPER-02研究正是基于此開(kāi)展。

       該研究共納入490例未經(jīng)治療的ES-SCLC患者，按1:1的比例隨機分配，使用藥物分別為：

       1. Tiragolumab+Atezolizumab+依托泊苷（tira+atezo+CE）

       2. 安慰劑+ Atezolizumab+依托泊苷（pbo+atezo+CE）

       中位隨訪(fǎng)13.9個(gè)月后，分析發(fā)現，與安慰劑相比，Tiragolumab組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）或總生存期（OS）無(wú)額外獲益。中位PFS分別為5.4個(gè)月 vs 5.6個(gè)月，OS分別為13.6個(gè)月 vs 13.6個(gè)月?？陀^(guān)緩解率（ORR）方面，tira+atezo+CE vs pbo+atezo+CE為70.8% vs 65.6%。安全性方面，兩組無(wú)統計學(xué)差異。

       SKYSCRAPER-02未達PFS的主要終點(diǎn)，研究失敗。

       2022年5月，羅氏再次宣布，其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析時(shí)，未能達到共同主要研究終點(diǎn)之一的PFS，試驗失敗。

       SKYSCRAPER-01研究是一項針對初治PD-L1高表達局部晚期、不可切除或轉移性NSCLC的隨機、雙盲、全球多中心III期臨床研究，主要考察Tiragolumab聯(lián)用Atezolizumab的療效和安全性。研究共招募534例符合條件的NSCLC患者，按1:1的比例隨機分配接受Tiragolumab+ Atezolizumab或安慰劑+Atezolizumab，共同終點(diǎn)為PFS和OS。

       在首次中期分析時(shí)，結果顯示，SKYSCRAPER-01研究未達到PFS的共同主要終點(diǎn)，另一個(gè)主要終點(diǎn)OS數據尚未成熟。

       對此，羅氏表示，研究將繼續進(jìn)行，直到下一次中期分析及OS分析。而且在對2023年管線(xiàn)展望中，TIGIT位列值得關(guān)注的計劃內。據悉，SKYSCRAPER-01研究的OS結果將于2023H1公布。

       吉利德ARC-7研究

       喜憂(yōu)參半

       作為首 個(gè)TIGIT單抗，Tiragolumab在SCLC和NSCLC的階段性失敗無(wú)疑為T(mén)IGIT靶點(diǎn)的研發(fā)潑了一盆冷水，以至于人們對后來(lái)者的要求更加嚴苛。

       2022年12月，吉利德和Arcus宣布了旗下TIGIT單抗Domvanalimab針對NSCLC的臨床試驗（ARC-7）的第四次中期分析結果。盡管結果積極，但仍未達到分析師的期待準線(xiàn)。

       Domvanalimab由Arcus公司開(kāi)發(fā)，是一款去除抗體Fc端功能的抗TIGIT單抗，它能在納摩爾水平阻斷TIGIT活性，從而阻斷免疫抑制并提高免疫活性。2021年，吉利德與Arcus公司達成協(xié)議，獲得了包括Domvanalimab在內的多個(gè)研發(fā)項目。為此，吉利德向Arcus支付7.25億美元期權費用。

       ARC-7是一項II期、多中心、三臂隨機開(kāi)放標簽研究，旨在對比Domvanalimab+抗PD-1單抗Zimberelimab（雙聯(lián)）、Domvanalimab+Zimberelimab+A2a/A2b腺苷雙重受體拮抗劑Etrumadenant（三聯(lián)）及Zimberelimab（單藥）治療的療效和安全性。

       研究共納入150例轉移性NSCLC患者，按1:1:1的比例隨機分配至雙聯(lián)用藥組、三聯(lián)用藥組和單藥治療組。

       結果顯示，與單藥治療相比，二聯(lián)用藥和三聯(lián)用藥組的中位PFS和6個(gè)月PFS均有臨床意義的改善，三組中位PFS分別為12個(gè)月、10.9個(gè)月和5.4個(gè)月，二聯(lián)用藥組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了45%，三聯(lián)用藥組降低了35%。

       在ORR方面，二聯(lián)、三聯(lián)用藥組的ORR分別為41%和40%，而單藥治療組為27%。三組均未觀(guān)察到異常的安全性問(wèn)題。

       這一結果證明了Domvanalimab+Zimberelimab相比Zimberelimab單藥治療，具有改善轉移性NSCLC患者預后的潛力，但是，并未達到分析師的滿(mǎn)意。

       首先，Arc-7的對照組PD-1抗體Zimberelimab的表現嚴重遜于默沙東的Keytruda：Zimberelimab的中位PFS僅為5.4個(gè)月，ORR為27%。而在Keynote-042和Keynote-024研究中，Keytruda的PFS分別為6.9個(gè)月和10.3個(gè)月，ORR分別為39%和45%。因此，如果與Keytruda相對比，雙聯(lián)組能否表現出如此優(yōu)勢，尚存疑。

       另外，雙聯(lián)組的ORR和PFS整體偏低于羅氏的CITYSCAPE研究中的數據。在CITYSCAPE研究中，羅氏聯(lián)合療法（Tiragolumab+ Atezolizumab）組II期臨床的ORR為69%，PFS為16.6個(gè)月；而Arc-7研究中，Domvanalimab+Zimberelimab組的ORR僅有41%，PFS為12個(gè)月。

       由于在療效上更勝一籌的羅氏，后期尚且折戟，更別提療效稍遜一籌的Domvanalimab+Zimberelimab組合，難怪市場(chǎng)對Arc-7研究的結果并不買(mǎi)賬。

       在今年的ASCO會(huì )議上，吉利德/Arcus將會(huì )公布Arc-7研究中獲得的更為成熟的數據，到時(shí)候市場(chǎng)會(huì )如何反應，我們拭目以待。

       TIGIT藥物研發(fā)眾生相

       相繼失敗的臨床結果，無(wú)疑為T(mén)IGIT靶點(diǎn)的研發(fā)潑了冷水。在風(fēng)險面前，有的藥企選擇了撤退，有的則選擇繼續頭鐵下去。

       今年2月，BMS在公布財報之際，宣布由于安全性問(wèn)題，決定終止其TIGIT抑制劑BMS-986207的II期研究。

       諾華雖未放棄其TIGIT抗體療法Ociperlimab的研發(fā)，但是卻放慢了開(kāi)發(fā)進(jìn)度。諾華曾計劃在2022年底開(kāi)始一項Ociperlimab治療實(shí)體瘤的III期研究，但并未如期進(jìn)行。

       而GSK與合作伙伴iTeos在羅氏失敗后，重新評估了其TIGIT項目，最終決定繼續進(jìn)行，并正在努力將其TIGIT單抗EOS-448與GSK的PD-1抑制劑Jemperli聯(lián)合療法推向III期臨床。

       阿斯利康則選擇了與合作伙伴Compugen共同開(kāi)發(fā)PD-1/TIGIT雙抗COM902，目前正處于III期臨床。

       國內也有一眾藥企紛紛布局TIGIT單抗藥物的研發(fā)，包括百濟神州、恒瑞醫藥、信達生物、康方生物、百奧泰、君實(shí)生物、天境生物等；另外普米斯、澤璟制藥還開(kāi)發(fā)了TIGIT/PD-(L)1雙抗。

       當下，TIGIT能否走向成功還是一個(gè)未知數，畢竟其作用機制復雜，醫學(xué)界尚未完全清楚。2023年對于TIGIT靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的一年，頭部藥企將會(huì )繼續公布TIGIT療法的最新研究數據。包括吉利德將在A(yíng)SCO大會(huì )上公布Arc-7更成熟的臨床數據，羅氏將在2023H1公布SKYSCRAPER-01研究的OS結果等。

       那么TIGIT靶點(diǎn)能扭轉頹局，擁抱未來(lái)嗎？期待2023的回答。

       參考來(lái)源

       Merck Provides Update from Open-Label Arm of Phase 2 KeyVibe-002 Trial Evaluating MK-7684A, a Coformulation of Vibostolimab and Pembrolizumab, in Previously Treated Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Merck;

       Genentech provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage Small Cell Lung Cancer,South San Francisco,CA.

       《羅氏TIGIT再敗肺癌，聯(lián)用PD-1/CTLA-4雙抗可行？》Biotech前瞻，2022-05-11；

       Doubts around cancer drug target persist after Gilead, Arcus study results offer‘mixed picture’, Biopharma Dive；

       《Tigit頹勢難以扭轉？》，新藥前沿，2022-12-23；

       《TIGIT啟示錄：難以撼動(dòng)的PD-1，九死一生的創(chuàng )新》，動(dòng)脈新醫藥，2022-05-20.