BTK靶點(diǎn)被發(fā)現最早是1993年，但是最初并沒(méi)有嶄露頭角，經(jīng)歷了二十年的默默無(wú)聞，直到2013年，第一款BTK抑制劑獲批用于治療套細胞淋巴瘤（MCL），BTK高調走進(jìn)大眾視野，如今BTK家族陣容不斷擴充，獲批適應癥拓展到慢性淋巴細胞性白血?。–LL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）在內的重大血液腫瘤領(lǐng)域。從最初靶點(diǎn)發(fā)現到如今多款新藥上市，BTK抑制劑已然走過(guò)三十載，成為備受市場(chǎng)和臨床青睞的成熟靶點(diǎn)。

       阿可替尼落地中國

       3月22日，根據NMPA官網(wǎng)最新公示，由阿斯利康研發(fā)的BTK抑制劑阿可替尼膠囊（商品名：康可期）在中國獲批上市。阿可替尼是新一代選擇性BTK抑制劑，它可以與BTK共價(jià)結合，抑制其活性，在B細胞中，BTK信號導致B細胞增殖、轉運、趨化和粘附所需的途徑激活。此次在中國獲批用于治療既往至少接受過(guò)一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

       圖片來(lái)源：NMPA官網(wǎng)截圖

       MCL是一種少見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤（NHL），臨床上通常具有侵襲性，確診的患者年齡通常在60歲左右，且確診時(shí)通常已是疾病晚期。由于患者多數為老年人，不能耐受傳統化療的毒 性，且盡管MCL患者對初始治療敏感，但復發(fā)率很高，因此BTK抑制劑已成為MCL二線(xiàn)及以后治療的首選方案。

       阿可替尼是第二代的BTK抑制劑。早在2017年，阿可替尼就已獲得美國FDA的加速批準，用于二線(xiàn)治療套細胞淋巴瘤（MCL）；隨后2019年，阿可替尼再次獲得FDA批準，作為初始療法或后續療法治療慢性淋巴性白血?。–LL）或小細胞淋巴瘤（SLL）成人患者，獲批適應癥不斷擴展。

       此次阿可替尼在中國獲批MCL適應癥，主要是基于既往至少接受過(guò)一種治療的MCL成人患者的全球臨床研究ACE-LY-004，以及針對既往至少接受過(guò)一種治療的MCL和其他B細胞惡性腫瘤患者的中國1/2期臨床研究的研究結果。該適應癥的常規批準將取決于正在開(kāi)展中的確證性隨機對照臨床試驗結果。

       ACE-LY-004研究是一項開(kāi)放的全球多中心2期單臂研究，入組了124例既往至少接受過(guò)一種治療的MCL成人患者。2020年第62屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )和博覽會(huì )上公布的38.1個(gè)月時(shí)的長(cháng)期隨訪(fǎng)結果顯示，研究者評估的總緩解率（ORR）為81%，48%的患者達到完全緩解（CR）。接受阿可替尼治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為22個(gè)月。在最終數據截止時(shí)，治療組中位總生存期（OS）達到59.2個(gè)月，安全性和耐受性與初始研究結果保持一致，脫靶效應相關(guān)不良事件風(fēng)險較低，總體安全性良好。

       亮眼的實(shí)驗數據助力阿可替尼打開(kāi)中國市場(chǎng)。除MCL，阿斯利康正在中國開(kāi)展的關(guān)于阿可替尼治療非生發(fā)中心彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血?。–LL）等其他適應癥的臨床試驗均已進(jìn)展至3期階段。從在美國獲批到走進(jìn)中國，阿可替尼用了六年的時(shí)間。

       BTK抑制劑更新迭代

       BTK是一種胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶，屬于Tec激酶家族，是BCR（B細胞表面抗原受體）通路的關(guān)鍵激酶。BCR信號通路在B細胞增殖分化過(guò)程中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，而B(niǎo)TK主要負責信號的傳導和方法。在B細胞淋巴瘤變種，BTK會(huì )變得異?；钴S，從而導致 B 細胞處于異常增殖狀態(tài)。BTK 抑制劑通過(guò)抑制 BTK自身磷酸化從而抑制 BCR 信號通路，從而阻止信號傳導并誘導細胞死亡，是目前B細胞淋巴瘤種的黃金靶點(diǎn)。

       BTK抑制機制

圖片來(lái)源：首藥控股招股書(shū)

       2013年，強生和Pharmacyclics的伊布替尼獲得FDA批準，作為突破性療法的首 個(gè)有效的選擇性BTK抑制劑問(wèn)世，自此BTK抑制劑開(kāi)始被大眾熟知。伊布替尼的亮相具有劃時(shí)代的意義，這也是第一代的BTK抑制劑。

       然而，第一代BTK抑制劑對BTK選擇性較差，存在脫靶效應，并造成許多不良反應，可能導致相關(guān)的出血、腹瀉、皮疹、房顫等問(wèn)題，因此為減少脫靶效應，時(shí)隔四年（2017年），首 個(gè)第二代BTK抑制劑阿里斯康的阿可替尼應運而生。

       之后，2019年，百濟神州的澤布替尼通過(guò)FDA批準，用于治療既往接受過(guò)至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，成為百濟神州在全球范圍內獲批上市的首 個(gè)自研藥物。

       2020年，吉利德/小野制藥研發(fā)的tirabrutinib獲得日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準用于治療復發(fā)性或難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統淋巴瘤，是全球首 個(gè)獲批該適應癥的藥物。

       2020年12月由諾誠健華研發(fā)的奧布替尼獲NMPA批準用于既往至少接受過(guò)一種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者；以及既往至少接受過(guò)一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者。

       時(shí)間來(lái)到2023年1月，由禮來(lái)研發(fā)的Jaypirca（pirtobrutinib）是FDA批準的首 個(gè)也是目前唯一一款非共價(jià)可逆性BTK抑制劑（被稱(chēng)為三代），用于既往接受過(guò)至少2線(xiàn)系統治療的復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者，這些患者經(jīng)過(guò)包含BTK抑制劑在內的既往治療，開(kāi)辟BTK抑制劑非共價(jià)可逆的時(shí)代。

       在過(guò)去的10年里，許多臨床前和臨床研究都在評估BTK抑制劑作為單一藥物或與其他標準化療、免疫治療或靶向藥物聯(lián)合治療各種癌癥的療效，以拓寬適應癥和市場(chǎng)，因此從一代到二代再到三代，BTK抑制劑不斷更新迭代。

       不可否認的是，第一二代BTK抑制劑都存在不同的問(wèn)題，非公價(jià)可逆性Jaypirca的出現可以在先前使用共價(jià)BTK抑制劑（二代）治療的MCL患者中重建BTK抑制，并延長(cháng)靶向BTK途徑的益處，在安全性和耐藥問(wèn)題上取得了巨大進(jìn)展。也許未來(lái)還會(huì )有更多差異化BTK抑制劑新秀出現來(lái)滿(mǎn)足更多的臨床需求也未可知。

       “三足鼎立”破局

       在阿可替尼在中國獲批之前，國內共有三款 BTK 抑制劑獲批上市，分別為強生的伊布替尼、百濟神州的澤布替尼和諾誠健華的奧布替尼，形成“三足鼎立”局面，且目前這三款藥物均已進(jìn)入醫保，適應癥為套細胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）。

       市場(chǎng)競爭方面，雖然一代BTK抑制劑伊布替尼憑借先發(fā)優(yōu)勢在銷(xiāo)售收入方面持續領(lǐng)先，2020年全球銷(xiāo)售額達到82.13億美元；2021年更是上升為97.77億美元，直逼歷史級水平的百億美元。但在阿可替尼、澤布替尼、奧布替尼等二代BTK抑制劑臨床數據的加成和不斷商業(yè)化成功的背景下，據悉伊布替尼銷(xiāo)量在2022年開(kāi)始出現下滑，且隨著(zhù)BTK抑制劑不斷更新迭代，未來(lái)銷(xiāo)量將不容樂(lè )觀(guān)。

       根據公開(kāi)數據，澤布替尼業(yè)績(jì)可圈可點(diǎn)，2022年全球銷(xiāo)售額為5.65億美元，同比增長(cháng)159%，其中美國3.897億美元（+237%），中國1.503億美元（+49%）。未來(lái)，澤布替尼已進(jìn)入醫保，有望進(jìn)一步放量，搶奪更多市場(chǎng)份額。

       相較于伊布替尼和澤布替尼，奧布替尼稍顯弱勢，2022年前三季度的銷(xiāo)售額為4億元，不過(guò)與2021年的2.41億元相比增幅還是不小，這主要得益于奧布替尼被納入醫保目錄后，放量增大。

       根據弗若斯特沙利文分析報告顯示，國內市場(chǎng)BTK抑制劑由于起步較晚，目前仍處于高速增長(cháng)時(shí)期。2020 年國內BTK抑制市場(chǎng)規模約為13億元，2020-2025 年預計將以58.6%的增速擴張，到2025年市場(chǎng)規模有望達到131億元。

       BTK抑制劑中國市場(chǎng)規模

圖片來(lái)源：西南證券

       阿可替尼作為阿斯利康BTK抑制劑領(lǐng)域的王牌產(chǎn)品，已在美國歐盟、日本等約40個(gè)國家/地區批準上市。且近兩年增勢迅猛，2021年銷(xiāo)售額翻倍，2022年收入增長(cháng)66%，超過(guò)20億美元。

       阿可替尼在這個(gè)時(shí)間節點(diǎn)登錄中國市場(chǎng)，打破國內BTK“三足鼎立”局面，成為國內第四款BTK抑制劑，阿斯利康爭奪中國超百億BTK市場(chǎng)的決心昭然若揭。

       目前，國內賽道除去已上市的四款藥物，處于臨床試驗的以淋巴瘤為適應癥的 BTK抑制劑共計11款，其中進(jìn)度最快的利 來(lái)的 LOXO-305,處于臨床III期，此外，還有首藥控股的SY-1530 屬于第二梯隊，處于臨床II期等

       圖片來(lái)源：西南證券

       結 語(yǔ)

       毋庸置疑，BTK抑制劑是一種很有前途的治療B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病的新型藥物。BTK抑制劑崛起的這十年，從云淡風(fēng)輕到風(fēng)起云涌，整個(gè)BTK抑制劑賽道已然百花齊放，藥企們紛紛入局，賽道日益擁擠。

       未來(lái)，阿可替尼在中國能走多遠呢？讓我們拭目以待。

       參考資料

       1.首藥控股招股書(shū)

       2.《剛剛！阿斯利康新一代BTK抑制劑「阿可替尼」在中國獲批》醫藥觀(guān)瀾，2023年3月22日

       3.《三代 ALK 和 RET 有望成為首 款國產(chǎn)產(chǎn)品》西南證券，2023年2月8日

       4.《BTK抑制劑市場(chǎng)風(fēng)云變幻》醫藥魔方，2023年2月28日