1913年，全球免疫學(xué)之父Paul Ehrlich提出“魔法子 彈”的理論，意在將化療藥物精準送至腫瘤細胞發(fā)揮抗腫瘤效應。但是受限于技術(shù)因素，直到2000年，惠氏制藥（被輝瑞收購）才推出了首 款ADC Mylotarg。但后來(lái)由于副作用較大，Mylotarg一度退市，直到2017年才重新進(jìn)入市場(chǎng)。在Mylotarg獲批后的十年間，全球沒(méi)有新的ADC藥物上市。直到2011年，Seagen推出了第二代ADC藥物Adcetris。后來(lái)隨著(zhù)靶點(diǎn)研究的深入、蛋白質(zhì)工程技術(shù)的不斷突破，ADC研發(fā)進(jìn)展迅速。

       目前，全球已有15款ADC藥物獲批上市，其中在國內上市的有7款，還有450多款ADC藥物處于不同研發(fā)階段。隨著(zhù)獲批數量不斷增加，新玩家的不斷加入，ADC賽道不可避免陷入內卷之中。

       在靶點(diǎn)選擇上，國金證券研報指出，從ADC產(chǎn)品的靶點(diǎn)分布來(lái)看，HER2是ADC研發(fā)最為熱門(mén)的靶點(diǎn)，其次TROP2、CLDN18.2在國內外的競爭也非常激烈。面對越發(fā)內卷的ADC，布局企業(yè)若想脫穎而出，靶點(diǎn)的選擇是關(guān)鍵。除了這些熱門(mén)靶點(diǎn)外，ADC還有哪些潛力靶點(diǎn)可選？

       全球和中國ADC藥物臨床階段各靶點(diǎn)占比

來(lái)源：東吳證券

       FRα

       FRα（葉酸受體α）是一種結合葉酸并將其轉運到細胞內的膜蛋白，該受體在上皮性腫瘤中通常過(guò)度表達，特別是在高級別漿液性卵巢癌和漿液性子宮內膜癌中，而正常成人組織的FRα表達較低。

       作用機制方面，FRα與葉酸結合后，會(huì )啟動(dòng)細胞內調節信號網(wǎng)絡(luò )，調節非受體酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，以促進(jìn)ERK和STAT3的激活，這與腫瘤細胞的增殖、生長(cháng)有關(guān)；另外，FRα還通過(guò)下調細胞間粘附分子E-鈣粘蛋白，促使癌細胞發(fā)生轉移。

       目前，僅一款FRαADC藥物獲批上市，即Immunogen公司的Mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere，研究代號IMGN853），它由細胞毒 性藥物DM4與人源化的抗FRα單克隆抗體，通過(guò)可切割連接子連接而構成。

       2022年11月，FDA加速批準Elahere的上市，用于治療FRα陽(yáng)性且既往接受過(guò)1-3線(xiàn)全身治療方案的鉑耐藥卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌的成年患者。此次批準基于一項SORAYA研究，共入組106例FRα高表達、已接受過(guò)1-3線(xiàn)治療且疾病進(jìn)展的卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌患者。結果顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）為31.7%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為6.9個(gè)月。Elahere為鉑耐藥卵巢癌患者提供了新選擇。

       此外，進(jìn)入臨床階段的FRα數量有限，只有衛材/BMS的MORAb-202、SUTRO/天士力的STRO-002、百奧泰的BAT-8006以及普方生物的PRO1184。

       Nectin-4

       Nectin-4是一種I型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中分布有限，但在多種腫瘤細胞中過(guò)表達，如尿路上皮癌、乳腺癌等，其可通過(guò)激活PI3K/AKT途徑促進(jìn)腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲等。

       目前，全球僅一款Nectin-4 ADC獲批上市，即安斯泰來(lái)/Seagen的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）。Padcev由靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab與MMAE偶聯(lián)而成。2019年12月，FDA批準Padcev上市，用于接受過(guò)PD-1/L1抑制劑和鉑類(lèi)藥物化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。

       Padcev上市后，銷(xiāo)量一直不錯。據在Nature Reviews Drug Discovery期刊發(fā)表的文章預測，Padce在2026年全球銷(xiāo)售額有望達到35億美元，僅次于明星ADC藥物DS-8201。

       國內布局Nectin-4 ADC藥物研發(fā)的企業(yè)還有石藥集團的SYS6002、邁威生物的9MW2821、科倫博泰的SKB410以及百奧泰的BAT8007等。

       石藥集團的SYS6002通過(guò)采用專(zhuān)有的酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，將MMAE針對性地導向Nectin-4表達的癌細胞。SYS6002的設計具有均勻的DAR分布、更高穩定性的專(zhuān)有連接子，從而獲得更好的安全性及療效。

       邁威生物的9MW2821利用公司專(zhuān)有的ADC藥物開(kāi)發(fā)平臺聯(lián)合自動(dòng)化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現平臺兩項平臺技術(shù)開(kāi)發(fā)。具有良好的內吞性質(zhì)，以及藥物代謝性質(zhì)等。臨床前研究表明，9MW2821在多個(gè)腫瘤模型中均具有良好的腫瘤抑制效果。

       除了尿路上皮癌適應癥外，Nectin-4 ADC未來(lái)有望進(jìn)一步將適應癥拓寬至乳腺癌、胰 腺癌、卵巢癌等。

       ROR1

       ROR1是受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR）家族成員之一，屬于I型受體酪氨酸激酶(RTK)家族。它與癌細胞的生長(cháng)和擴散有關(guān)，目前已發(fā)現在白血病、非霍奇金淋巴瘤、肺癌等腫瘤細胞中高表達。ROR1靶點(diǎn)備受默沙東、基石藥業(yè)等大廠(chǎng)青睞。

       2020年10月，基石藥業(yè)宣布與LegoChem Biosciences就LCB71的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達成授權協(xié)議，基石藥業(yè)將獲得在韓國以外地區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化LCB71的獨家授權，此筆交易首付款和里程碑付款高達3.635億美元。

       LCB71是一款靶向ROR1的ADC藥物，它具有專(zhuān)有的腫瘤激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素，可解決與傳統PBD載荷有關(guān)的典型毒 性問(wèn)題。研究表明，LCB71對多種表達ROR1的血液瘤及實(shí)體瘤細胞展現出了較強的細胞毒 性。

       2020年11月，默沙東和VelosBio公司聯(lián)合宣布，雙方達成協(xié)議，默沙東將斥資27.5億美元收購VelosBio公司。同時(shí)，將VelosBio公司的主打在研產(chǎn)品VLS-101收入囊中。VLS-101是一款靶向ROR1的ADC，其I期臨床數據顯示，在套細胞淋巴瘤（MCL）的患者中，VLS-101的ORR達到47%；在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,ORR達到80%。

       MUC1

       MUC1是一種高度糖基化的跨膜蛋白，表達于內臟的腺體或腔上皮細胞。在正常的上皮細胞中，MUC1以高度糖基化形式存在，為上皮細胞提供物理屏障，防止病原入侵。但在惡性腫瘤細胞中，MUC1則以糖基脫落的形式特異性地過(guò)表達于多種癌細胞表面，從而減少細胞之間和細胞外基質(zhì)（ECM）之間的相互作用，促進(jìn)腫瘤轉移。MUC1已被證明過(guò)表達于多種腫瘤細胞表面，如肺癌、胰 腺癌、前列腺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等，與腫瘤的不良預后相關(guān)。

       目前，國內進(jìn)展最快的是多禧生物的MUC1-ADC藥物DXC005，它由重組人源化抗MUC1的單克隆抗體（DXA005）通過(guò)其鏈間雙硫鍵被還原而產(chǎn)生的半胱氨酸連接Tubulysin B類(lèi)似物（Tub201）而構成。Tubulysin是一種微管蛋白抑制劑，通過(guò)抑制微管聚合將細胞阻滯在G2/M期，導致細胞凋亡；Tubulysin B類(lèi)似物是多禧生物具有自主知識產(chǎn)權的高活性細胞毒素分子。DXC005當前處于I期臨床階段，擬開(kāi)發(fā)適應癥為胰 腺癌、結直腸癌、卵巢癌等。

       在MUC1 ADC開(kāi)發(fā)方面，齊魯制藥則選擇引進(jìn)，2021年，齊魯制藥與韓國Peptron公司就靶向MUC1的ADC候選產(chǎn)品PAb001-ADC達成了合作協(xié)議。根據協(xié)議，Peptron公司授予齊魯制藥PAb001-ADC在全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售和商業(yè)化的獨家權利。

       EGFR

       EGFR是表皮生長(cháng)因子受體家族成員之一，在細胞生長(cháng)、發(fā)育和分化過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用。同時(shí)，不少腫瘤中都出現了EGFR的過(guò)度表達、異常擴增、突變。針對EGFR這一靶點(diǎn)，研究者們開(kāi)展了不同的藥物研發(fā)策略。主要有抑制細胞外配體-受體結合的EGFR單抗類(lèi)藥物，以及抑制細胞內ATP-TK結合的TKI小分子化學(xué)藥物。其中用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）的EGFR-TKI開(kāi)發(fā)相對成熟，如奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼等。雖然目前EGFR-TKI是治療NSCLC的主要選擇，但患者很大程度會(huì )出現耐藥性。

       ADC藥物可以將高度特異性的EGFR單抗與細胞毒 性藥物結合，精準靶向腫瘤細胞，從而實(shí)現對EGFR-TKI耐藥癌細胞的精準攻擊。目前布局EGFR ADC的公司并不多，國內主要有樂(lè )普生物、恒瑞醫藥、榮昌生物等藥企布局。

       樂(lè )普生物的MRG003進(jìn)展最快。MRG003由EGFR靶向單抗與強效的微管抑制劑單甲基澳瑞他汀(MMAE)通過(guò)vc連接體偶聯(lián)而成。它通過(guò)特異性識別并結合腫瘤細胞表面的EGFR，通過(guò)EGFR介導細胞內吞進(jìn)入胞內，在溶酶體內經(jīng)蛋白酶降解釋放MMAE，MMAE結合并抑制微管蛋白聚合，進(jìn)而抑制腫瘤細胞增殖并導致腫瘤細胞死亡。MRG003在早期臨床研究中已表現出廣泛的抗腫瘤活性。

       目前，MRG003正在進(jìn)行多項臨床試驗，針對胃癌、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、膽道癌等適應癥。

       B7-H3

       B7-H3，又稱(chēng)為CD276，是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員。在正常人體中，B7-H3表達水平較低，但在多種腫瘤組織中，如肝細胞癌、乳腺癌、前列腺癌等，B7-H3異常高表達。B7-H3與腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫逃逸、不良預后、耐藥等相關(guān)，在腫瘤免疫治療中具有廣闊的應用前景。

       目前，布局B7-H3 ADC的企業(yè)不多。進(jìn)展較快的有MacroGenics的MGC-018、艾伯維的ABBV-155以及第一三共的DS-7300。

       MacroGenics的MGC-018由人源化B7-H3單克隆抗體、可切割連接子、DNA烷基化劑杜卡霉素（Duocarmycin）偶聯(lián)而成，它可以破壞分裂細胞和非分裂細胞的DNA，從而導致腫瘤細胞死亡。

       在2021 ASCO年會(huì )上，MacroGenics公布了MGC018正在進(jìn)行的 I期劑量遞增臨床試驗數據。結果發(fā)現，MGC018顯示出初步的抗腫瘤活性，尤其在晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中療效優(yōu)異。在29例晚期實(shí)體瘤患者中，9例前列腺癌患者中有5例在治療中出現前列腺特異性抗原（PSA）水平下降≥50%，11例患者PSA降低≥50%；在7例已接受評估的患者中，4例患者中觀(guān)察到抗腫瘤活性，靶病灶分別減少13%、21%、27%和35%。目前MGC018處于I/II期臨床試驗階段。

       近年來(lái)，ADC通過(guò)選擇更好的細胞毒 性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進(jìn)，其發(fā)展也呈爆發(fā)式增長(cháng)。僅2022年就啟動(dòng)了249項評價(jià)ADC的臨床試驗，與2021年相比增加了35%，其正在研究的腫瘤靶點(diǎn)存在明顯的重疊。在這條內卷賽道上，企業(yè)要想脫穎而出，滿(mǎn)足臨床需求的差異化布局是關(guān)鍵，尤其是靶點(diǎn)選擇上，它決定了企業(yè)未來(lái)商業(yè)化競爭中的地位。以上均為競爭較少但有明確成藥可能的ADC靶點(diǎn)，相關(guān)布局企業(yè)可以去探索。

       參考來(lái)源

       1. Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Drug Conjugate MRG003 in Patients With Advanced Solid Tumors. Retrieved May 05，2022, from https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2792015?resultClick=1；

       2. https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-2-sblas-for-enfortumab-vedotin-in-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer；

       3. 《齊魯制藥引進(jìn)MUC1 ADC》，Armstrong生物藥資訊，2021-04-16；

       4. The Clinical Landscape Of ADCs In 2023 Diverse Technologies Narrow Target (clinicalleader.com).