2022年2月，中國國家藥監局藥品審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)CDE）發(fā)布《真實(shí)世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（試行）》和《藥物真實(shí)世界研究設計與方案框架指導原則（試行）》，以科學(xué)合理地設計真實(shí)世界研究，促進(jìn)真實(shí)世界證據在藥品注冊申請中的應用實(shí)踐，提高研發(fā)效率，自發(fā)布之日起施行，真實(shí)世界研究這一系列的政策出臺，標志著(zhù)真實(shí)世界研究的政策春天看似已經(jīng)來(lái)臨，但要將藥品真實(shí)世界數據研究工作步入規范化、長(cháng)效化軌道，中國本土化的實(shí)踐仍任重而道遠。

       真實(shí)世界研究助力創(chuàng )新藥獲批上市

       真實(shí)世界研究（RWS）：是指針對預設的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數據（真實(shí)世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過(guò)分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據（真實(shí)世界證據）的研究過(guò)程，藥品真實(shí)世界研究是新興事物，國內是摸著(zhù)石頭過(guò)河的探索，隨著(zhù)研發(fā)理念更新和創(chuàng )新技術(shù)進(jìn)步，對真實(shí)世界數據的有效利用日益受到關(guān)注，2018年10月，CDE使用真實(shí)世界數據支持藥品審評決策的首次嘗試，即基于真實(shí)世界數據擴展了貝伐珠單抗注射液的適應癥；2021年3月，首 個(gè)試點(diǎn)品種普拉替尼膠囊獲批上市，NMPA通過(guò)優(yōu)先審評審批程序附條件批準1類(lèi)創(chuàng )新藥普拉替尼膠囊（商品名：普吉華）上市。

       構建中國特色的真實(shí)世界

       證據指導原則體系

       近年來(lái)，如何利用真實(shí)世界證據用以評價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，是藥物研發(fā)的一種策略和路徑，美國于2016年12月通過(guò)《21世紀治愈法案》，鼓勵美國FDA開(kāi)展研究并使用真實(shí)世界證據支持藥物和其它醫療產(chǎn)品的監管決策，加快醫藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)；EMA于2014年啟動(dòng)了適應性許可試點(diǎn)項目，探索利用真實(shí)世界數據包括觀(guān)察性研究數據等用于監管決策的可行性。

       如何通過(guò)科學(xué)嚴謹的方法將真實(shí)世界數據轉化為真實(shí)世界證據，是目前藥品研發(fā)和監管相關(guān)方共同面臨的挑戰，我國CDE自2018年開(kāi)始啟動(dòng)真實(shí)世界研究相關(guān)工作，近幾年在制定技術(shù)指導原則、開(kāi)展應用試點(diǎn)以及建立工作機制等方面取得積極成效，筆者梳理如下，如有遺漏，歡迎大家留言補充。

       真實(shí)世界研究的相關(guān)政策法規如何落地？

       1．“RWS一號文”來(lái)了 ——《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》

       2020年1月7日，CDE組織專(zhuān)家進(jìn)行了廣泛而深入的研討，頒布實(shí)施了《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》，這是自2018年開(kāi)始啟動(dòng)真實(shí)世界研究相關(guān)工作，是我國真實(shí)世界研究（RWS）領(lǐng)域第一個(gè)指導原則，引發(fā)國內乃至全球醫藥學(xué)術(shù)、工業(yè)界的廣泛關(guān)注，也獲得高度認可。明確了真實(shí)世界研究的地位和作用，對中國真實(shí)世界研究的開(kāi)展具有重大意義，該指導原則介紹了真實(shí)世界研究的背景和目的、相關(guān)的定義、真實(shí)世界證據對藥物監管決策的作用、真實(shí)世界研究的基本設計、真實(shí)世界證據的評價(jià)以及與審評機構的溝通交流。本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監管決策中真實(shí)世界證據的相關(guān)定義，指導真實(shí)世界數據收集以及適用性評估，明確真實(shí)世界證據在藥物監管決策中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據的評價(jià)原則，為工業(yè)界和監管部門(mén)利用真實(shí)世界證據支持藥物監管決策提供參考意見(jiàn)。本指導原則僅代表當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，隨著(zhù)研究和認識的深入將不斷修訂和完善。

       2．助力兒童用藥研發(fā)——《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導原則（試行）》

       2020年8月27日，國家藥監局頒布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導原則（試行）》，本指導原則著(zhù)重介紹現階段真實(shí)世界研究支持我國兒童藥物研發(fā)時(shí)的常見(jiàn)情形及關(guān)注點(diǎn)，有關(guān)真實(shí)世界研究的基礎概念、基本原則、研究設計及統計方法學(xué)等內容，請參考《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》。該指導原則適用于各類(lèi)別兒童用藥，包括化學(xué)藥品、中藥及生物制品。將我國上市的臨床常用藥品，使用超說(shuō)明書(shū)用藥數據支持適應癥擴展至兒童應用。此外，為了充分利用兒童醫療機構數據資源，采用真實(shí)世界研究方法進(jìn)一步解決兒童用藥研發(fā)困境，藥審中心聯(lián)合海南省真實(shí)世界數據研究院和國內兒童醫療機構開(kāi)展研究，積極促進(jìn)將“經(jīng)驗性給藥”轉化為藥品說(shuō)明書(shū)信息，指導兒科安全合理用藥。著(zhù)重介紹現階段真實(shí)世界研究支持我國兒童藥物研發(fā)時(shí)的常見(jiàn)情形及關(guān)注點(diǎn)，有關(guān)真實(shí)世界研究的基礎概念、基本原則、研究設計及統計方法學(xué)等內容。

       3．“RWD一號文”來(lái)了 ——《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據的真實(shí)世界數據指導原則（試行）》

       2021年4月15日，國家藥監局頒布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據的真實(shí)世界數據指導原則（試行）》，是我國真實(shí)世界數據（RWD）領(lǐng)域又一重要文件。是《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》配套和補充，將從真實(shí)世界數據的定義、來(lái)源、評價(jià)、治理、標準、安全合規、質(zhì)量保障、適用性等方面，對真實(shí)世界數據給出具體要求和指導性建議，以幫助申辦者更好地進(jìn)行數據治理，評估真實(shí)世界數據的適用性，為產(chǎn)生有效的真實(shí)世界證據做好充分準備。

       4．探索中藥真實(shí)世界證據支持監管決策——《中成藥真實(shí)世界研究技術(shù)指導原則》

       2021年10月25日，全國團體信息平臺發(fā)布了由中國中藥協(xié)會(huì )等組織起草的《中成藥真實(shí)世界研究技術(shù)指導原則》（T/CATCM 011—2021）團體標準，此團體標準是為了保證中成藥真實(shí)世界研究的規范性，將有助于研究者規范、合理、科學(xué)地開(kāi)展研究，促進(jìn)我國高質(zhì)量中成藥真實(shí)世界證據的生產(chǎn)與使用，有力推動(dòng)中成藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，符合國際標準又適應中國國情和中成藥特色，彌補了國內中成藥真實(shí)世界研究領(lǐng)域的空白。中成藥真實(shí)世界研究是指圍繞中成藥的具體研究問(wèn)題，綜合信息學(xué)、流行病學(xué)、統計學(xué)、經(jīng)濟學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)，基于真實(shí)世界數據開(kāi)展的研究，《中成藥真實(shí)世界研究技術(shù)指導原則》主要章節內容針對各種常見(jiàn)的真實(shí)世界研究方法，從研究立題、方法選擇、數據收集、數據處理、統計分析、經(jīng)濟學(xué)評價(jià)等方面，結合中成藥自身特點(diǎn)，進(jìn)行了細致的闡述和科學(xué)指導，原則適用于我國基于真實(shí)世界數據的中成藥有效性、安全性及經(jīng)濟性評價(jià)參考。CDE交流會(huì )透露CDE也正在進(jìn)行了積極探索，正在籌備中藥研發(fā)中運用真實(shí)世界證據的指導原則，不久將公開(kāi)征求業(yè)界意見(jiàn)。

       5．RWS用于注冊了——《國家藥品監督管理局藥品審評中心 海南省藥品監督管理局 海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區管理局開(kāi)展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》

       2022年11月18日，CDE會(huì )同海南省藥監局、樂(lè )城管理局聯(lián)合修訂了《國家藥品監督管理局藥品審評中心 海南省藥品監督管理局 海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區管理局開(kāi)展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》，自發(fā)布之日（2022年11月18日）起施行，《實(shí)施辦法》明確了三方的職責和分工，確定了申報標準和格式，進(jìn)一步規范了申報程序、溝通交流程序，指出了6種應退出試點(diǎn)的情形，并采取5條保障措施，確保各項工作要求落地落實(shí)落細。

       6．RWS方案撰寫(xiě)指南——《藥物真實(shí)世界研究設計與方案框架指導原則（試行）》

       2023年2月16日，CDE發(fā)布《藥物真實(shí)世界研究設計與方案框架指導原則（試行）》的通告（2023年第5號），本文曾于2022年7月7日發(fā)布《藥物真實(shí)世界研究設計與方案框架指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，為了指導申辦者科學(xué)合理的設計真實(shí)世界研究，明確真實(shí)世界研究方案撰寫(xiě)的技術(shù)要求，本指導原則將重點(diǎn)闡述藥物研發(fā)及評價(jià)中真實(shí)世界研究設計以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開(kāi)展真實(shí)世界研究提供指導意見(jiàn)。該指導原則適用于通過(guò)真實(shí)世界研究獲得藥物評價(jià)的臨床證據。真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)和監管決策的適用情形參見(jiàn)《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》。本指導原則也可供以非注冊研究為目的的真實(shí)世界研究參考。本指導原則將重點(diǎn)闡述藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究設計以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開(kāi)展真實(shí)世界研究提供指導意見(jiàn)。

       7．助力溝通交流——《真實(shí)世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（試行）》

       2023年2月16日，CDE發(fā)布《真實(shí)世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（試行）》的通告（2023年第6號），本文曾于2022年8月7日發(fā)布《真實(shí)世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，利用真實(shí)世界證據支持藥品注冊，需要與藥品審評機構進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實(shí)世界證據以及開(kāi)展真實(shí)世界研究等方面達成共識。本指導原則在《藥品注冊管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》基礎上，明確了使用真實(shí)世界證據支持注冊申請時(shí)，溝通交流要討論的核心問(wèn)題、會(huì )議資料要求等，為申辦者在關(guān)鍵時(shí)間節點(diǎn)開(kāi)展溝通交流提供建議，以提升藥物臨床研發(fā)效率。適用于將真實(shí)世界證據作為有效性和/或安全性評價(jià)的關(guān)鍵證據來(lái)支持藥物注冊申請時(shí)的溝通交流，具體流程按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》進(jìn)行管理實(shí)施。本指導原則將重點(diǎn)闡述申請人使用真實(shí)世界證據在關(guān)鍵時(shí)間節點(diǎn)與審評機構開(kāi)展溝通交流時(shí)應聚焦的核心問(wèn)題，指導申請人做好溝通前充分的準備工作，以提升溝通和研發(fā)效率。

       參考文獻

       [1] 國家藥監局、海南省藥監局及CDE網(wǎng)站等