引言

       根據國家衛健委2018年10月19日發(fā)布的首 個(gè)中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調查結果，我國50歲以上的人群中骨質(zhì)疏松患病率高達19.2%，女性患病率是男性的五倍以上（32.1% vs 6.0%）。其中，女性骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后呈斷崖式上升，65歲以上女性患病率高達51.6%。中老年女性之所以成為高發(fā)人群，除年齡因素外，還由于絕經(jīng)后雌激素水平的下降。雌激素減少導致RANKL增加，RANKL/OPG比值增加，對破骨細胞的抑制作用減弱，破骨細胞的數量增加、凋亡減少、壽命延長(cháng)，導致骨吸收功能增強，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥帶來(lái)的疼痛、運動(dòng)功能下降、骨折甚至致殘，嚴重影響絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量，同時(shí)也造成了巨大的家庭壓力和衛生經(jīng)濟負擔。

       地舒單抗在骨科疾病治療市場(chǎng)

       大有可為

       地舒單抗是一種靶向RANKL（Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand）的全人源單克隆抗體，是一款真正意義上的骨靶向藥物。地舒單抗通過(guò)特異性結合RANKL，抑制了RANKL對破骨細胞的活化進(jìn)程，減少骨質(zhì)流失，可持續增加骨密度。

       地舒單抗最早于2010年在美國和歐洲地區獲批上市，經(jīng)過(guò)十幾年的應用，其安全性和有效性已經(jīng)得到了臨床的充分驗證。根據一項長(cháng)達10年的臨床研究（FREEDOM+擴展研究）數據，在第3年的時(shí)候，新發(fā)脊椎骨折和髖部骨折風(fēng)險比安慰劑組下降了68%和40%，而連續用藥10年的受試者腰椎和全髖骨密度相較基線(xiàn)分別增加了21.7%和9.2%。此外，該臨床研究也證明了地舒單抗長(cháng)期應用的整體安全性和安慰劑無(wú)異，受試者中的不良事件發(fā)生率低，而且在至少長(cháng)達10年的使用過(guò)程中，沒(méi)有檢測到受試者體內產(chǎn)生地舒單抗中和抗體。一篇納入了10項研究（共計5361位受試者）的薈萃分析對比了地舒單抗和雙膦酸鹽對低骨量和骨質(zhì)疏松患者骨密度和骨折風(fēng)險的作用，結果表明，相較于雙膦酸鹽類(lèi)藥物，治療12個(gè)月后地舒單抗可顯著(zhù)增加腰椎（平均差異增加1.42%，后同）、髖部（1.11%）和股骨頸（1.00%）的骨密度，并在24個(gè)月時(shí)進(jìn)一步擴大差異，腰椎為1.74%，髖部1.22%，股骨頸為1.19%。研究還表明，在24個(gè)月時(shí)，地舒單抗治療的患者骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率低于阿侖膦酸鈉。

       作為Amgen銷(xiāo)售管線(xiàn)中常年的“扛把子”，根據Amgen2022年年報數據，地舒單抗去年總銷(xiāo)售額達到56.4億美元，其中用于骨質(zhì)疏松癥治療的Prolia®（普羅力®，60mg）達到36.3億美元，同比增長(cháng)12%，另一款用于治療實(shí)體瘤骨轉移和骨巨細胞瘤的高劑量產(chǎn)品Xgeva®（安加維®，120mg）銷(xiāo)售額超過(guò)20億美元。Amgen在亞洲的合作伙伴第一三共報道，日本授權品牌Pralia®和Ranmark®（分別對應Prolia®和Xgeva®）2021年日本銷(xiāo)售額分別達到了3.29億美元和1.77億美元。

       安加維®和普羅力®分別于2019年5月和2020年6月在我國獲批上市，根據藥渡數據統計，普羅力®2022年前三季度的銷(xiāo)售額超過(guò)2億元，較2021年增長(cháng)超過(guò)一倍，表明地舒單抗在臨床應用中的反饋較好，也預示其在骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域的地位日益凸顯。

       已經(jīng)在臨床應用超過(guò)40年的雙膦酸鹽類(lèi)藥物在我國骨質(zhì)疏松治療中仍占據較大份額，根據藥渡數據，臨床常用的幾種產(chǎn)品在2021年的總銷(xiāo)售額超過(guò)40億人民幣，其中唑來(lái)膦酸占據半壁江山。保守估算，我國擁有的骨質(zhì)疏松患者大約是歐洲和北美之和的3倍，但地舒單抗的銷(xiāo)售額卻不足全球的1%，隨著(zhù)藥物可及性的改善和醫患認知的不斷提高，地舒單抗在我國的市場(chǎng)份額仍有巨大的提高空間。

       另外，地舒單抗能夠通過(guò)阻斷RANKL激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的受體RANK，打破癌癥骨轉移的惡性循環(huán)過(guò)程。大多數實(shí)體腫瘤骨轉移患者在確診后3個(gè)月內發(fā)生骨相關(guān)事件（SRE）（包括病理性骨折、為緩解骨痛或預防骨折進(jìn)行的骨放療、為預防或治療骨折進(jìn)行的骨手術(shù)、脊髓壓迫）。已有多項臨床研究證明，與唑來(lái)膦酸相比較，地舒單抗可顯著(zhù)延遲肺癌骨轉移、乳腺癌骨轉移或激素抵抗的前列腺癌骨轉移患者首次發(fā)生SRE的時(shí)間。相較于唑來(lái)膦酸，使用地舒單抗治療實(shí)體瘤骨轉移能夠節約患者的醫療成本，增加健康產(chǎn)出，是具有絕 對優(yōu)勢的治療方案。目前，安加維®在國內獲批的適應癥包括多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉移患者中骨相關(guān)事件的預防，以及不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。這意味著(zhù)地舒單抗生物類(lèi)似藥在骨腫瘤相關(guān)治療領(lǐng)域也將會(huì )成為兵家必爭之地。

       高質(zhì)量國產(chǎn)抗體

       造福骨質(zhì)疏松＆腫瘤骨轉移患者

       地舒單抗作為骨病的核心治療藥物，我國嗅覺(jué)敏銳的企業(yè)早已完成相關(guān)布局。隨著(zhù)3月31日邁威生物宣布邁利舒®獲批上市，成為全球第二款獲批上市的地舒單抗生物類(lèi)似藥，2023年第二季度國內地舒單抗市場(chǎng)將邁入原研企業(yè)、博安生物（綠葉制藥控股子公司）和邁威生物“三足鼎立”的時(shí)代。

       來(lái)源：藥渡數據

       最早開(kāi)始同時(shí)布局骨質(zhì)疏松和實(shí)體瘤骨轉移的企業(yè)僅齊魯制藥和邁威生物兩家，而值得注意的是，邁威生物早在2021年底就提交了實(shí)體瘤骨轉移相關(guān)適應癥的上市申請，有望成為國際上首家覆蓋原研兩大品牌的規格/適應癥布局的企業(yè)。

       表. 國內申請上市和進(jìn)入臨床III期的地舒單抗生物類(lèi)似藥競爭格局

       來(lái)源：藥渡數據

       *目前可查詢(xún)到齊魯的產(chǎn)品有兩個(gè)上市申請受理號CXSS2101023和CXSS2101027，受理時(shí)間分別為2021年8月30日和9月6日，根據已披露的III期臨床試驗完成情況，推測兩個(gè)上市申請分別對應兩個(gè)不同適應癥。

       近年來(lái)，快速發(fā)展的國內企業(yè)已經(jīng)能夠在質(zhì)量、安全性、療效方面媲美國外原研產(chǎn)品。越來(lái)越多的生物藥正在實(shí)現國產(chǎn)化替代。

       9MW0311（邁利舒®）公布的一項單中心、隨機雙盲、平行對照單劑量臨床研究結果（NCT04798313，CTR20201149）中表明，邁利舒®（n=58）和地舒單抗（n=61）擁有幾乎一致的藥代動(dòng)力學(xué)參數和藥效動(dòng)力參數sCTX（I型膠原交聯(lián)C-末端肽，其水平高低能反映破骨細胞活性強弱）。在140天的觀(guān)察期內，9MW0311和地舒單抗組的受試者免疫原性陽(yáng)性率均為0%，而且有著(zhù)相似的安全性。邁利舒®完成的臨床試驗結果已在《Expert Opinion on Biological Therapy》發(fā)表，二者的質(zhì)量、安全性和有效性高度相似，無(wú)臨床意義上的差異，這證明了邁威生物對于地舒單抗生物類(lèi)似藥實(shí)現對原研產(chǎn)品的國產(chǎn)替代有著(zhù)十足的信心。

       邁威生物在去年12月宣布與俄羅斯制藥公司Binnopharm Group達成了當地化生產(chǎn)和銷(xiāo)售的戰略合作協(xié)議，包括兩款不同劑量和適應癥的地舒單抗及阿達木單抗，這3款產(chǎn)品將進(jìn)軍俄羅斯、白俄羅斯、哈薩克斯坦和吉爾吉斯等新興市場(chǎng)。此外，包括地舒單抗在內的多款產(chǎn)品已經(jīng)在埃及、沙特、摩洛哥、新加坡、巴基斯坦等國家展開(kāi)布局，這意味著(zhù)邁威生物的產(chǎn)品即將打開(kāi)全球市場(chǎng)大門(mén)，為全球更多患者提供優(yōu)質(zhì)且可負擔的藥物。

       根據公告，邁威生物營(yíng)銷(xiāo)中心已制定并多次完善產(chǎn)品推廣策略及資源配置計劃，年內預計可實(shí)現醫院準入超過(guò) 200 家，實(shí)現銷(xiāo)售不低于 30 萬(wàn)支。目前公司正積極推進(jìn)包括定價(jià)、準入等營(yíng)銷(xiāo)相關(guān)工作。

       總     結

       每一款高質(zhì)量的國產(chǎn)單抗獲批，對國內患者而言都是福音，而邁利舒®的成功上市進(jìn)一步提高了地舒單抗類(lèi)產(chǎn)品的可及性，為患者和醫生提供了新的選擇，同時(shí)也給我國尚未充分滿(mǎn)足的骨質(zhì)疏松治療市場(chǎng)需求注入了新的活力。盡管邁利舒®成為了世界第一梯隊的地舒單抗類(lèi)產(chǎn)品，但仍需要警惕后來(lái)者的虎視眈眈，如何做好上市后商業(yè)化、充分發(fā)揮先發(fā)者的優(yōu)勢將十分關(guān)鍵。

       邁利舒®作為邁威生物第二款全球商業(yè)化產(chǎn)品，也是全球第二款地舒單抗生物類(lèi)似藥，對企業(yè)而言意義重大。這不僅僅體現在企業(yè)收益上，更重要的是反映了國產(chǎn)生物藥的研發(fā)實(shí)力得到了進(jìn)一步彰顯，后續第二適應癥的獲批在即，無(wú)疑宣示著(zhù)邁威生物向Biopharma邁出了堅實(shí)的一步。

       我們期待未來(lái)我國的生物醫藥企業(yè)們能為國內患者來(lái)更多、更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品，也希望這些高質(zhì)量的藥物能走出國門(mén)，惠及到每個(gè)國家。

       參考資料：

       https://doi.org/10.1210/jc.2018-02236

       https://doi.org/10.1080/14712598.2023.2178298

       https://doi.org/10.1080/03007995.2018.1532884

       DOI:10.19450/j.cnki.jcrh.2022.05.005

       https://mp.weixin.qq.com/s/JqMLzLhgcG0Db7pg2u6xSQ

       https://mp.weixin.qq.com/s/-XeodNI0hmX1fAVQZcl5Qg