4月5日，海思科醫藥發(fā)布晚間公告，宣布獲得創(chuàng )新藥HSK38008口服制劑新藥申請《藥物臨床試驗批準通知書(shū)》，被批準開(kāi)展治療“前列腺癌”的臨床試驗。根據公告，HSK38008是其自主研發(fā)的全球首家口服AR-V7降解劑，藥品注冊分類(lèi)為化藥1類(lèi)。
熱門(mén)“AR”靶點(diǎn)，布局如何？
雄激素受體（AR）轉錄因子是前列腺正常腺體穩態(tài)以及前列腺癌細胞生長(cháng)和存活的主要調節因子。因此，AR靶向治療可有效提高無(wú)法通過(guò)手術(shù)或放療治愈的晚期前列腺癌患者的總體生存率，而AR也一直是前列腺癌的主要靶點(diǎn)。
目前，很多公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)了靶向AR藥物。除了已批準上市的Erleada（楊森）、Xtandi（輝瑞）、Nubeqa（拜耳）、ARV-110（Arvinas）等，還有許多正在臨床階段的藥物。禮來(lái)、賽諾菲、GSK，還有國內的開(kāi)拓、科倫、石藥都紛紛在此靶點(diǎn)布局。其中，海創(chuàng )藥業(yè)的氘代恩扎盧胺 HC-1119治療轉移性去勢敏感性前列腺癌已至注冊申請階段。
部分在研AR抑制劑
圖片來(lái)源：藥智數據——全球藥物分析系統
此外，有相關(guān)研究顯示，AR有多個(gè)變異體，并且與前列腺癌尤其是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）關(guān)系最密切的是AR-V7。在CRPC腫瘤中，AR-V7呈現增加的狀態(tài)，并且還被認為在治療過(guò)程中具有檢測意義。
前列腺癌市場(chǎng)巨大，AR抑制劑前景如何？
根據海思科的公告，HSK38008 能夠通過(guò)蛋白酶體降解途徑，有效達到對 AR-V7 蛋白的降解作用，并且能夠有效抑制AR突變體（包括 AR-V7）介導的轉錄激活作用。
細胞增殖結果顯示，HSK38008 能夠顯著(zhù)抑制 AR-V7 陽(yáng)性細胞系（如 22RV1）中的細胞增殖，并且在與恩雜魯胺聯(lián)合使用時(shí)表現出對VCAP（人前列腺癌細胞）的抗增殖具有協(xié)同作用。體內藥效方面，在A(yíng)R-V7突變的22RV1去勢小鼠移植瘤模型中，HSK38008 劑量依賴(lài)性地抑制了腫瘤生長(cháng)，藥效顯著(zhù)優(yōu)于A(yíng)RV-110和恩雜魯胺。
根據藥智數據，XTANDI（恩雜魯胺）的銷(xiāo)售額在2017年至2021年一直呈上升趨勢，在2021年時(shí)比2017年幾乎翻了一倍；并且XTANDI在歐美市場(chǎng)是銷(xiāo)售額最高的AR抑制劑。不過(guò)，在國內的AR抑制劑中，比起恩雜魯胺，比卡魯胺的銷(xiāo)售表現更佳。
XTANDI銷(xiāo)售額概覽
圖片來(lái)源：藥智數據——全球暢銷(xiāo)藥品銷(xiāo)售數據
根據相關(guān)統計，目前AR抑制劑在國內所占比例還非常??；除此之外，在卵巢癌疾病中正激烈競爭的PARP抑制劑也逐漸擴大至前列腺癌疾病?？v觀(guān)全球，前列腺癌藥物呈現一個(gè)“百花齊放”的狀態(tài)，各國對各種靶點(diǎn)都在火速研發(fā)中。
而就國內的市場(chǎng)情況而言，阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的治療晚期前列腺癌適應癥的PARP抑制劑奧拉帕利通過(guò)“簡(jiǎn)易續約”進(jìn)入醫保目錄；恒瑞的全新二代 AR 抑制劑瑞維魯胺也已成功被納入國家醫保目錄……總的來(lái)說(shuō)，AR抑制劑在國內的市場(chǎng)潛力巨大，正在飛速擴張中。
小 結
Nature曾預測，未來(lái)整體前列腺癌藥物市場(chǎng)體量會(huì )增大近2倍，預計在2029年將達到300億美元。而根據2022年國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統計數據，我國在2015-2020年間，前列腺癌發(fā)病率和死亡率呈持續上升趨勢，在我國男性腫瘤中上升趨勢均位列第一。由此可見(jiàn)，我國的前列腺癌市場(chǎng)不小，而開(kāi)發(fā)前列腺癌藥物的需求也巨大。
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